新型冠狀病毒肺炎患者血清胱抑素C與炎性因子水平變化及其相關性

劉浩，龍利，張繼波，金晟，余建峰，覃慧群，徐敏

新型冠狀病毒（SARS-CoV-2）感染除引發呼吸道癥狀外，還可引起心臟、消化道、肝臟、腎臟等多器官功能障礙［1］，其中腎臟損傷是新型冠狀病毒肺炎（COVID-19）患者死亡的主要危險因素之一［2］。研究表明，血清胱抑素C（CysC）和炎性因子與膿毒癥致急性腎損傷病情嚴重程度密切相關［3］。目前關于COVID-19 患者腎損傷與炎性因子相關性的研究較少。本研究對COVID-19 普通型與重型患者血清CysC和炎性因子水平進行比較，并對各指標的相關性進行分析，為早期發現COVID-19 患者腎功能異常并給予干預治療提供參考。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取2020 年1 月—4 月江漢大學附屬湖北省第三人民醫院收治的COVID-19患者152例，其中男84例，女68例，年齡24～81歲，平均（56.5±13.5）歲；合并高血壓病66例，糖尿病18 例，冠心病21 例，慢性腎臟?。–KD）2～4 期11例。納入標準：年齡≥18歲；符合《新型冠狀病毒肺炎診療方案（試行第七版）》［4］中COVID-19的診斷標準，且入院前均未接受系統治療。排除合并惡性腫瘤、血液病、嚴重腎功能不全或正在進行腎臟替代治療（如血液透析、腹膜透析）的患者。

1.2 方法

1.2.1 基本臨床資料采集 通過醫院電子病歷系統收集患者的一般情況、合并疾病、主要臨床表現、肌酐清除率（Ccr，按照Cockcroft-Gaut 方程計算）及入院第1次血清CysC、血肌酐（Scr）、尿素氮（BUN）、C反應蛋白（CRP）、白細胞介素（IL）-6、血清淀粉樣蛋白A（SAA）等臨床資料，根據《新型冠狀病毒肺炎診療方案（試行第七版）》［4］中的臨床分型標準將患者分為普通型組110 例和重型組42 例，其中普通型為：（1）發熱，腋溫≥37.5 ℃；（2）呼吸道癥狀如咳嗽、咽痛等；（3）影像學可見肺炎表現如多發小斑片影及間質改變等。伴有以下任何一條診斷為重型：（1）出現氣促，呼吸（RR）≥30次/min；（2）靜息狀態下，指氧飽和度≤0.93；（3）動脈血氧分壓［p（O2）］/吸入氣中氧濃度分數（FiO2）≤300 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）。

1.2.2 檢測方法 采用羅氏公司Modular P800 全自動生化分析儀檢測血清CysC、Scr、BUN、CRP水平，試劑及試劑盒均購自武漢華美生物有限公司；采用酶聯免疫吸附試驗（ELISA）檢測血清IL-6、SAA 水平，人IL-6 酶聯免疫吸附試驗試劑盒購自美國Rapidbio（RB）公司，SAA定量試劑盒購自奧普生物醫藥有限公司。血清CysC、Scr、BUN的正常范圍分別為0.20～1.05 mg/L、44～120 μmol/L、3.5～7.2 mmol/L，將高出正常范圍上限值定義為該指標升高。

1.3 統計學方法 數據采用SPSS 17.0 軟件進行統計處理，符合正態分布的計量資料以均數±標準差（）表示，2 組間比較采用獨立樣本t檢驗；計數資料以例（%）表示，組間比較采用χ2檢驗；采用Pearson 線性相關進行相關性分析，以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 2 組患者基線資料比較 2 組患者性別、年齡、合并疾病、主要癥狀、CKD2～4 期比例及入院時Ccr比較差異均無統計學意義（均P＞0.05），見表1。

Tab.1 Comparison of baseline data at admission between two groups表1 2組患者入院時基線資料比較

2.2 2 組患者血清CysC、Scr 和 BUN 比較 重型組患者血清CysC 水平及升高者比例均高于普通型組（均P＜0.05）；2 組患者Scr、BUN 水平及升高者比例差異均無統計學意義（P＞0.05），見表2。

2.3 2 組患者血清 CRP、IL-6 和 SAA 比較 重型組患者血清CRP、IL-6 和SAA 水平均高于普通型患者，差異有統計學意義（P＜0.05），見表3。

2.4 2 組患者血清 CysC、Scr、BUN 與 CRP、IL-6、SAA 的相關性分析 2 組患者血清CysC、Scr、BUN水平與 IL-6、CRP、SAA 水平均呈正相關（均P＜0.05），其中CysC與CRP、IL-6、SAA的相關性較Scr、BUN強，見表4。

Tab.2 Comparison of the increased proportion of serum CysC，Scr and BUN between two groups表2 2組患者血清CysC、Scr、BUN水平及升高者比例的比較

Tab.3 Comparison of serum levels of CRP，IL-6 and SAA between two groups表3 2組患者血清CRP、IL-6和SAA水平比較（）

Tab.3 Comparison of serum levels of CRP，IL-6 and SAA between two groups表3 2組患者血清CRP、IL-6和SAA水平比較（）

＊P＜0.05

組別普通型組重型組t n 110 42 IL-6（ng/L）18.37±7.13 36.01±9.71 12.283＊CRP（mg/L）26.96±10.70 62.63±19.81 14.249＊SAA（mg/L）344.3±91.9 560.0±158.7 10.423＊

Tab.4 Correlation between serum levels of CysC，Scr，BUN and CRP，IL-6 and SAA in severe group表4 2組患者血清CysC、Scr、BUN與CRP、IL-6、SAA的相關性分析 （r）

3 討論

新型冠狀病毒系 β 屬冠狀病毒［5］，其與蝙蝠SARS 樣冠狀病毒（SARS-CoV）的同源性達85%以上。既往研究表明，急性腎損傷（AKI）是SARS病毒感染患者死亡的主要危險因素［6］，新型冠狀病毒感染亦可導致腎臟損傷［1］。血管緊張素轉化酶2（angiotensin converting enzyme 2，ACE2）是新型冠狀病毒的主要受體且在腎臟組織高表達，提示腎臟是病毒侵犯的重要靶器官［7-8］。Cheng 等［2］研究顯示，710 例 COVID-19 患者中蛋白尿比例為 44%，Scr、BUN升高比例分別為15.5%和14.1%，AKI的發生率為3.2%，發生AKI 患者的死亡風險大大增加。因此，早期發現COVID-19 腎損傷并給予及時干預對改善患者預后尤為重要。CysC 是評估腎小球濾過率的敏感指標，其對早期腎臟損害的監測較Scr更準確［9］。本研究結果顯示，重型組患者血清CysC 水平及升高者比例均高于普通型組，2 組患者Scr、BUN水平及升高者比例均無明顯差異，提示COVID-19重型患者較普通型患者更易出現腎損傷，血清CysC對COVID-19患者發生腎損傷具有預測價值。

機體感染致病性冠狀病毒如SARS 樣冠狀病毒和中東呼吸綜合征病毒（MERS-CoV）后，大量炎性細胞浸潤，細胞因子水平升高而出現細胞因子風暴［10］。目前，多項研究報道在COVID-19 危重患者中可見促炎細胞因子過量分泌所介導的細胞因子風暴。Huang 等［11］研究顯示 COVID-19 的重癥監護病房（ICU）患者血漿中IL-2、IL-7、粒細胞集落刺激因子、γ 干擾素誘導蛋白、腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor，TNF）-α 等炎性因子水平均高于非ICU 患者。另有研究顯示，COVID-19 重癥患者的IL-6水平明顯高于輕癥患者，IL-6是新型冠狀病毒誘導的細胞因子風暴中最重要的細胞因子之一，炎癥風暴是COVID-19患者由輕癥轉向重癥的重要因素［12］。本研究結果顯示，COVID-19 患者血清CRP、IL-6、SAA水平均升高，重型組患者血清CRP、IL-6、SAA 均較普通型組高。這與 Wan 等［12］的研究結果一致，提示COVID-19患者存在炎性細胞因子風暴，且重型組患者炎癥反應更重。

全身炎癥反應綜合征（SIRS）狀態下，腎臟組織缺血、缺氧，內皮受損和腎臟微循環障礙，可造成腎臟不同程度受損甚至AKI［13］。本研究結果顯示，重型組患者腎臟損傷與炎癥水平均較普通型重，CysC、Scr、BUN 與 IL-6、CRP、SAA 水平均呈正相關，提示這些炎性因子水平升高形成的炎癥風暴可能是造成COVID-19 腎臟損傷的機制之一；另外，2 組患者血清CysC 與炎性因子的相關性較Scr 和BUN 強，提示CysC對COVID-19患者發生腎損傷的預測價值優于Scr 和BUN。目前一些體外療法如連續性腎臟替代療法（CRRT）、人工肝療法已經應用到針對COVID-19 炎癥風暴的治療中。李蘭娟院士團隊采用李氏人工肝治療COVID-19 危重型患者，結果顯示，其ICU 住院時間明顯縮短，血清細胞因子IL-2、IL-4、IL-6、TNF-α水平顯著下降［14-15］。Ronco等［16］研究認為，COVID-19 重癥患者出現嚴重的細胞因子風暴及多器官功能障礙綜合征（MODS）時應該盡早啟動CRRT 治療。炎性因子的清除在一定程度上能夠緩解炎癥介導的器官損傷。

綜上所述，COVID-19重型患者血清CysC及IL-6、CRP、SAA 炎性因子水平均較普通型高，且CysC與IL-6、CRP、SAA 水平均呈正相關，提示血清CysC對發現COVID-19 患者早期腎損傷具有預測價值，為臨床上早期針對炎癥風暴所致腎損害的治療提供了依據。