GnRHa對不同體重指數特發性中樞性性早熟女童的治療效果

毛靜媛，潘 聰，李 明，王運平

(中山市人民醫院普通兒科，廣東 中山 528400)

隨著經濟水平的發展，性早熟的發病率也逐年上升[1]。根據發生性早熟原因不同，可分為中樞性和外周性性早熟，其中，中樞性性早熟(central precocious puberty,CPP)以女童多見，而這其中尤以特發性中樞性性早熟(idiopathic central precocious puberty,ICPP)占比最高[2]。盡管導致ICPP病因較多，但臨床已經證實促性腺激素釋放激素類似物(gonadotropin-releasing hormone analogs,GnRHa)可使垂體對促性腺激素釋放激素(gonadotropin-releasing hormone,GnRH)反應脫敏，對下丘腦-垂體-性腺(hypothalamo pituitary gonadal,HPG)激素水平進行調節，從而起到治療的作用[3]。但目前關于GnRHa治療ICPP的研究多集中于身高指標的觀察，治療前體重指數(body mass index,BMI)是否會對治療效果產生影響，卻鮮見報道。因此，本研究回顧性分析不同BMI的ICPP女童接受GnRHa后的治療情況，報告如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象和分組

本研究經中山市人民醫院倫理委員會批準同意，采取回顧性分析方法，選取2013年1月至2017年8月本院收治的90例接受GnRHa治療的ICPP女童作為研究對象。納入標準：1)符合《中樞性性早熟診斷與治療共識(2015)》[4]中關于ICPP的診斷標準；2)女性；3)知情同意接受GnRHa治療；4)已完成系統治療；5)臨床、隨訪資料完整。排除標準：1)合并其他影響身高發育者，如家族矮小史、甲狀腺功能低下、營養不良等；2)合并其他影響初潮年齡者，如生殖系統感染、器質性病變、服用雌激素等；3)不良生活習慣，如高糖高脂飲食、運動缺乏等；4)同時參加其他研究者。根據就診時BMI，將所有ICPP女童分為正常體重組38例、超重組27例和肥胖組25例(正常體重、超重和肥胖BMI界值點依據文獻[5]制定)。

1.2 治療方法

所有ICPP女童均接受GnRHa治療：達菲林(注射用醋酸曲普瑞林，產家：法國IPSEN PHARMA BIOTECH，規格：3.75 mg·支-1，批號：P15883)，80～100 μg·kg-1，皮下注射，最大劑量不超過3.75 mg，每28 d 1次。治療期間監測黃體生成激素和卵泡生成激素水平，根據上述指標水平和發育情況調整用藥。當骨齡達到12歲、預測成年身高達到期望值、實際身高達到遺傳靶身高、生長明顯減速(<1 cm·3個月-1)時，停止GnRHa治療[6]。治療期間，控制含糖飲料飲用量和膨化食品、快餐食用量，保證充足睡眠和足夠的運動[5]。

1.3 觀察指標與測量方法

1)身高增長速率。囑女童脫鞋，雙腳足跟并攏，腳尖自然分開，正直站立于身高測量儀平板上，確保足跟、臀部、兩側肩胛骨成一直線，并貼緊測量立柱。測量人員調整測量板，緩慢下移至女童頭頂，切勿過緊或過松，雙眼沿測量板平視立柱上刻度，讀取刻度并記錄，測量精度為0.1 cm。以(此次測量數值-1年前測量數值)/1年，記為身高增長速率，單位為cm·年-1。

2)體重增長速率。囑女童排空大小便，脫鞋，盡量著單衣，站立于體重測量儀平板上，保持身體靜止，待測量儀指針固定后，測量人員眼睛垂直于讀數面板，讀取指針所指數值，并記錄，測量精度為0.1 kg。以(此次測量數值-1年前測量數值)/1年，記為體重增長速率，單位為kg·年-1。

3)BMI。以公式：BMI=體重/身高2計算，單位為kg·m-2。計算精度為0.01 kg·m-2。

4)預測成年身高。采用Payley-Pinneau法[7]預測女童成年時的身高。

5)高度標準偏離評分(hight standard deviation score，HtSDS)。計算公式：HtSDS=(實際測得身高-同齡人平均身高)/同齡人身高標準差[8]。

上述指標觀察時間點為治療前和治療后1年。

1.4 統計學方法

2 結果

2.1 一般資料比較

3組女童發病年齡、就診年齡、療程比較，差異均無統計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 3組女童一般資料比較

2.2 身高增長速率、體重增長速率、BMI比較

與治療前比較，所有女童身高增長速率、體重增長速率均降低，差異有統計學意義(P<0.01)；正常體重組BMI有所增加，而超重組和肥胖組BMI有所降低，差異均有統計學意義(P<0.01)。治療后組間比較，3組女童身高增長速率比較差異無統計學意義(P>0.05)；正常體重組體重增長速率高于其余2組，BMI高于超重組，但低于肥胖組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 3組女童身高增長速率、體重增長速率、BMI比較

2.3 預測成年身高、HtSDS比較

與治療前比較，所有女童預測成年身高、HtSDS均有所提高，差異有統計學意義(P<0.01)。治療后各組女童預測成年身高、HtSDS比較差異無統計學意義(P>0.05)。見表3。

表3 3組女童預測成年身高、HtSDS比較

3 討論

早在20世紀80年代，GnRHa就已被廣泛用于ICPP的治療[9]。ICPP患兒，受性激素作用使骨生長板閉合過早，導致身高生長受限[10]。GnRHa可通過調整HPG軸分泌激素的水平，而起到一定的治療作用。隨著對ICPP研究的深入，越來越多的證據[11]顯示，ICPP與體重超重或者肥胖有著密切的聯系，對于青春期啟動較早的ICPP患兒，體內瘦素、脂肪細胞因子和腸肽多呈異常表達，這些因子和肽類不僅對體重產生影響，也會對青春期過早啟動產生促進作用。LAZAR等[12]通過一項回顧性研究分析了GnRHa對BMI的影響，發現無論是否接受過GnRHa治療，當患兒成年后，其BMI與正常人群差異不顯著；對患兒進行分層研究發現，接受GnRHa治療時已經肥胖的患兒，其到成年后，仍會肥胖。

本研究收集了90例接受GnRHa治療的ICPP女童臨床資料，通過分析發現，無論是正常體重組、超重組還是肥胖組，經過治療后，所有女童身高增長速率、體重增長速率均降低，預測成年身高、HtSDS均有所提高。這說明，基礎BMI對GnRHa治療降低身高增長速率、體重增長速率影響不大，同時，可改善預測成年身高和HtSDS。這一結果與既往曹玲等[13-14]的報道相一致，進一步證實了GnRHa治療ICPP的短期臨床效果。

值得注意的是，本研究發現，與治療前相比，正常體重組BMI有所增加，超重組和肥胖組BMI有所降低；并且，正常體重組體重增長速率高于其余2組，BMI高于超重組，但低于肥胖組。這一結果提示，對于正常體重的ICPP女童，在接受相同時間GnRHa治療后，其體重增長速率較快，進而導致其BMI明顯增加。以往的大多數研究認為，GnRHa對體重增長速率和BMI影響不大：黃飛軒等[7，14]指出，GnRHa治療不會增加ICPP女童肥胖的發生。但也有部分學者[15]認為，GnRHa治療在一定程度上會使性早熟女童BMI下降。但上述研究均未對不同BMI的ICPP女童進行分層研究，這可能是導致本研究結果與其相異的主要原因。另外，考慮到不同的飲食習慣、生活習慣也會對BMI產生影響，本研究在排除不良生活習慣影響因素后，仍能得出上述結果。因此推測可能與控制代謝的激素信號有關[16]，但這一推論還需更進一步的研究。

綜上所述，GnRHa對不同BMI的ICPP女童的治療效果相近，但對于正常體重的ICPP女童，可能存在加快體重增長和增加BMI的影響。