自身免疫性腦炎精神癥狀特點的研究進展

胡倩綜述 王建秀審校

自身免疫性腦炎(AE)是一種涉及中樞神經系統的免疫介導性疾病。精神癥狀是AE常見的臨床表現，有學者在研究中發現，約60%的AE患者可表現有精神癥狀，其中1/3的患者最先就診于精神科[1]，因此很多患者可能被診斷為精神疾病，得不到及時有效的治療。精神癥狀作為AE常見、甚至首發癥狀，及早識別對于AE的早期診斷具有重要的意義，患者可得到及時有效治療，從而獲得良好預后。

1 自身免疫性腦炎概述

AE是一種以特異性自身抗體的腦部炎性反應為特征的中樞神經系統疾病。常見臨床表現有精神癥狀、癲癇、運動障礙等[2]。AE是可以明確診斷并治療的一組疾病，治療時機影響預后，但早期鑒別仍需要不斷完善，因此增強對AE的癥狀識別能力尤為重要。精神癥狀是指反常的精神行為表現，它表現在人們精神活動的各方面，并通過人的外顯行為表現出來，如穿衣打扮、言語行為、神情表現及書寫表達等。在AE的發病初期，精神癥狀較為常見，包括幻覺、行為異常、情緒改變等。 有文獻報道的第一例AE是1960年由Brierley等提出,Dalmau等確定了多種針對突觸抗原的自身抗體是AE的生物標志物，并據此定義了AE的不同亞群[3]。AE的臨床表現多種多樣，可表現為相對輕微或隱匿的認知功能損害，也可為復雜的神經系統受損癥狀。現有的診斷標準主要依賴抗體測試和對免疫療法的反應。

2 自身免疫性腦炎精神癥狀特點

2.1 抗NMDAR腦炎 抗NMDAR腦炎已被普遍認為是一種延遲診斷性腦炎，精神癥狀常先于神經系統癥狀出現，從而導致部分患者早期診斷延誤。有文獻報道，該亞型患者常見于年輕女性，80%～90%的年輕女性患者精神癥狀可最先出現，其中70%～80%曾首診于精神科，60%的患者最終被收入精神病院治療[3]。 這些患者往往無明確的精神科疾病，也沒有明確的精神刺激因素，有些患者甚至疾病全程僅表現為精神癥狀，而沒有神經系統受損的其他表現及頭部影像學異常。同時研究者還發現，部分既往診斷有精神病史的患者，給予抗精神病藥物治療后，癥狀無法得到顯著改善，經進一步完善檢查，最終確診為抗NMDAR腦炎[5]。

研究證明，針對NMDA受體的NR1、NR2亞基所產生的自身免疫反應，是引起抗NMDAR腦炎的主要原因。這些受體高度表達于前腦、邊緣系統及下丘腦。在抗NMDAR腦炎中，抗體選擇性結合NMDA 受體，導致突觸后樹突狀細胞表面的NMDA受體發生快速選擇性的缺失，上述部位NMDA受體活性降低而導致精神癥狀的產生[6]。

抗NMDAR腦炎的精神癥狀常表現為多種癥狀的組合，且可以作為首發癥狀出現。可表現為躁動、妄想、幻聽、幻視、行為異常、睡眠障礙、抑郁、焦慮、思維混亂、記憶力減退等[7]。多數學者認為患者的精神癥狀表現為突出的興奮性癥狀，且常伴有異常的行為與幻覺。但目前關于抗NMDAR腦炎精神癥狀特點的研究結果，仍存在爭議。

已有許多研究成果表明，精神運動性興奮是最主要的臨床表現,且有研究通過NPI-Q評估，在確診的抗NMDAR腦炎患者中發現，精神運動性興奮、欣快和去抑制的存在是主要的神經精神病學表現[8]。Sarkis等[9]對544例患者進行了分析，其中最常見的表現是躁動，其次是以異常的行為和視聽幻覺為主的精神癥狀等，且表現有躁動的患者以兒童患者為主。而國內有研究表明，在抗NMDAR腦炎發病的第1周，常見精神癥狀為感覺異常和失眠，激越沖動表現多見于第2～3周[10]。

2.2 邊緣性腦炎

2.2.1 抗LGI1抗體腦炎：LGI1在海馬區密集表達，不僅參與調節大腦興奮性，還有助于記憶的形成，對人類大腦邊緣系統功能的正常運行有著重要作用[11]。因此，當LGI1受到免疫系統攻擊時，也會出現邊緣系統受損的精神癥狀。抗LGI1抗體腦炎也是AE常見的亞型之一，多見于男性。據統計，該亞型患者的精神癥狀，可見記憶障礙、情緒改變、淡漠、去抑制、強迫行為、易沖動、幻覺、睡眠障礙、被迫害妄想等[12-13]。

Hye[14]報道1例患者，以躁動、情緒不穩起病，后出現記憶力減退就診，最終確診為抗LGI1抗體腦炎。Jang等[15]報道10例抗LGI1抗體腦炎患者中，曾有6例因突出的精神癥狀最先就診于精神科。有研究發現，短期記憶障礙、幻覺、情緒改變在抗LGI1抗體腦炎患者中普遍存在[16]。在Jang等[15]的研究中，表現有精神障礙的抗LGI1抗體腦炎患者，均有情緒改變，最常見癥狀為抑郁，其次還可見焦慮、易怒、自我傷害行為。

因此，抗LGI1抗體腦炎也可表現有突出的精神癥狀，且部分患者可以精神癥狀起病，加強對抗LGI1抗體腦炎精神癥狀的研究有助于早期診治。

2.2.2 抗AMPAR抗體腦炎：研究發現，AMPA型谷氨酸受體多表達于海馬、小腦、基底神經節，介導大腦中大部分快速興奮性突觸傳遞，對記憶和學習有重要作用[17]。 當免疫反應破壞AMPA型谷氨酸受體時，谷氨酸能信號的功能障礙會導致邊緣系統受損并出現相應的精神癥狀。

抗AMPAR抗體腦炎較為少見，也可表現為精神癥狀，如抑郁、焦慮、行為異常、幻覺、躁狂、思維混亂等。部分患者可出現明顯的記憶減退，特別是順行性遺忘，既可以出現于癲癇后，也可以是病程中的惟一癥狀[18]。Laurido-Soto等[17]曾報道1例既往健康的患者，以記憶減退、行為異常等精神癥狀起病，病程后期才開始出現其他神經系統受損表現。

因此，以精神癥狀起病，包括精神癥狀作為惟一癥狀的患者，醫生應完善檢查，避免漏診抗AMPAR抗體腦炎。

2.2.3 抗CASPR2抗體腦炎：抗CASPR2抗體腦炎多見于男性，常見的臨床表現可有明顯的邊緣系統癥狀，可出現記憶障礙、抑郁、迫害妄想、興奮、幻覺、睡眠障礙、行為異常等癥狀[19-20]。

CASPR2是一種細胞黏附分子，可以在中樞和外周神經系統的軸突上表達[21]。最近一項研究表明，邊緣葉腦炎患者腦脊液(CSF)的抗CASPR2抗體在突觸前與海馬抑制性中間神經元結合，產生破壞抑制性突觸的作用[19]，因此，抗CASPR2抗體相關腦炎會表現出明顯的邊緣葉癥狀，即精神癥狀。

有研究報道以精神障礙起病的抗CASPR2抗體腦炎患者，表現為短期記憶障礙和逐漸加重的思維混亂[22]。但關于抗CASPR2抗體腦炎精神癥狀的研究，僅限于病例報道分析。

2.2.4 抗GABABR抗體腦炎：早期研究發現，嚙齒類動物的GABABR信號的紊亂會導致記憶障礙和情緒變化。深入的研究證明，人類與嚙齒類動物的表現基本一致。GABABR在大腦中廣泛存在，主要見于海馬、丘腦、小腦[23]。因此，當GABABR受到免疫攻擊時會出現邊緣系統受損的精神癥狀。

抗GABABR抗體腦炎患者主要表現為癲癇發作，精神癥狀常見于癲癇后，部分患者也可以精神癥狀起病。抗GABABR抗體腦炎患者的精神癥狀可表現為嚴重的記憶功能障礙和思維混亂，還會出現偏執和行為改變、認知障礙、幻覺和焦慮等癥狀[24-26]，極少數患者以完全性短期記憶喪失為突出表現。關于精神癥狀的發病率，各報道并不相近。Lin 等[27]對28例抗GABABR抗體腦炎患者的研究發現，2例以精神癥狀為首發癥狀，分別表現為行為異常和記憶減退。國內也有相關報道，在5例該亞型患者中，2例以記憶減退起病，1例在癲癇后出現情緒變化和行為異常[28]。

2.3 其他AE綜合征 抗GABAAR抗體腦炎較上述幾種亞型更為少見，其精神癥狀可能是首發癥狀，也可以出現在癲癇后。可以出現幻視、幻味、情緒低落、焦慮、行為異常等癥狀[29-30]。抗mGluR5抗體腦炎的精神癥狀可以作為首發癥狀出現，并在病程中逐漸加重，也可以是患者惟一的癥狀表現。可見幻覺、焦慮、性格改變、逐漸記憶喪失、怪異行為、恐懼、被害妄想等[31]。抗D2R抗體腦炎的患者發病時可表現為多動、焦慮、幻覺、情緒不穩、精神錯亂等精神癥狀[32]。據報道，該亞型也可僅表現為精神癥狀[33]。

3 小 結

綜上所述，目前國內外關于AE的研究表明，精神癥狀是AE重要的臨床表現，精神癥狀的出現對于AE的早期鑒別診斷具有重要的意義。但關于精神癥狀的特點目前的研究尚不充分，缺乏大樣本研究及共識性的結論。因此臨床醫生要注重完善對患者精神癥狀的收集及分析，避免漏診誤診AE。