皮質下缺血性腦小血管病患者認知功能障礙及其與外周血同型半胱氨酸相關性

曹麗，張璐，張玉琴，陳長春，吳曉宇

腦血管疾病為多種病因所致的腦供血動脈血栓形成或閉塞，導致相應的腦組織壞死性疾病，多發病急，且常常遺留不同程度的神經功能缺損癥狀[1-2]。血管性認知功能損害(VCI)是缺血性腦卒中所致神經功能缺損癥狀之一，是導致老年人群認知功能損害的第二大常見原因，其危害性逐漸受到臨床工作者的重視。近年來，隨著磁共振技術的應用，皮質下缺血性腦小血管病(SIVD)所致的認知功能損傷也引起了臨床工作者的關注，并且認為相對急性缺血性腦卒中，SIVD所致的VCI更為常見[3-4]。 目前臨床上對于SIVD的認知仍較有限，明確診斷也主要依賴于影像學。尋找一些與該病發生、發展相關的生物學指標，對于該病的診療有著重要的意義。血同型半胱氨酸(Hcy)在近年來逐漸受到相關工作者的注意，相關研究顯示[5-6]，Hcy可能是VCI的獨立危險因素。提示Hcy可能與SIVD認知損害相關。基于此，現分析SIVD所致認知損害與血清Hcy的相關性，報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2017年3月—2019年3月安徽省第二人民醫院神經內科治療的SIVD患者137例作為研究對象，依據簡易精神狀態量表(MMSE)、日常生活量表(ADC)將SIVD患者分成認知功能障礙(A組，n=65)和認知功能正常(B組，n=72)2組；另選擇同期醫院健康體檢者60例作為對照組(C組)。3組性別、年齡比較差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。本研究經醫院倫理委員會審核批準，受試者或家屬知情同意并簽署知情同意書。

1.2 病例選擇標準 (1)納入標準：①年齡60～80歲；②經影像學檢查證實存在SIVD的表現，包括腦白質疏松、腔隙性梗死等；③符合認知損害判定標準；④本次研究前未應用影響相關生物學指標水平變化的藥物。(2)排除標準：①中重度焦慮、抑郁患者；②伴有其他臟器系統嚴重疾病的患者；③其他可能引起認知功能損害的疾病，如阿爾茨海默病、額顳葉癡呆、路易體癡呆、多發性硬化、顱內占位等；④近3個月內有急性腦血管事件患者；⑤認知功能評定困難的患者；⑥臨床資料不完整的患者。

1.3 觀察指標與方法

1.3.1 臨床資料收集：詳細詢問、收集、整理3組研究對象的性別、年齡、身高、 受教育情況、既往病史(吸煙飲酒史、高血壓史、糖尿病史、冠心病史等)、血糖等。

1.3.2 認知功能評定：(1)使用MMSE評定整體認知功能情況[7]。總分30分，得分越低認知功能障礙越嚴重。27～30分為正常，21～26分為輕度認知功能障礙，10～20分為中度認知功能障礙，0～9分為重度認知功能障礙。(2)應用劍橋老年認知量表中文版(CAMCOG-C)對不同認知區域功能評定[8]，包括定向力、語言(包括語言理解和語言表達)、記憶(包括近記憶、遠記憶和學習記憶)、執行、注意、思維、計算及知覺8個方面，總分0～100分，某一認知區域分值越小，表示該認知區域功能障礙越嚴重。

1.3.3 血清Hcy檢測：健康者于體檢當日、患者于入院后第2天清晨空腹采集外周靜脈血液3 ml，離心分離血清，于-20℃下保存待檢。使用全自動免疫發光分析儀(美國雅培i-2000型)以熒光偏振免疫法進行檢測，試劑盒為儀器配套試劑，由檢驗科專業人員嚴格遵循《臨床檢驗操作規程》中的相關操作進行檢驗。

2 結 果

2.1 3組基本資料比較 3組研究對象在性別、年齡、糖尿病、高脂血癥病史、飲酒、受教育年限、血糖等方面比較，差異無統計學意義(P>0.05)；A組、B組的高血壓史及吸煙史比例高于C組(P< 0.01)，A、B組病程比較差異無統計學意義(P>0.05)，見表1。

表1 3組基本資料比較

2.2 3組認知功能評定及血清Hcy水平比較 A組MMSE評分、CAMCOG-C總分及CAMCOG-C亞項注意功能評分均低于B組和C組(P<0.05)，A組CAMCOC-C亞項運用功能評分低于C組(P<0.05)。血清Hcy水平比較，A組>B組>C組(P均<0.01)，見表2。

表2 3組認知功能評分及血清Hcy水平比較分)

2.3 血清Hcy水平與其他指標的相關性 SIVD患者血清Hcy水平與MMSE評分、CAMCOG-C總分、注意及運用功能評分均呈負相關(r/P=-0.397/0.038、-0.382/0.046、-0.514/0.024、-0.569/0.028 )。

2.4 血清Hcy水平對SIVD患者認知功能障礙的診斷效能 血清Hcy水平診斷SIVD患者認知功能障礙的AUC為0.822(95%CI0.753～0.878)，截斷值為22.57 μmol/L，敏感度為77.33%，特異度為76.83%，約登指數0.542， 見圖1。

3 討 論

癡呆是老年人群中常見疾病之一，相關統計顯示，全球到2020年可高達4 200萬例以上，嚴重威脅老年群體的生命健康，也給社會帶來嚴重的負擔[9-10]。近些年來的研究數據顯示，血管性癡呆已成為繼阿爾茨海默病之后的第二大致癡呆因素，受到了臨床研究人員的廣泛關注[11-12]。SIVD是眾多腦血管病中重要的一個亞群，臨床上除表現出假性延髓麻痹、小便失禁、步態異常等，還會出現認知功能損害，并進展為癡呆。

隨著人口老齡化加劇，腦小血管病的發病率也呈逐年上升趨勢。SIVD導致皮質下小血管慢性缺血，出現閉塞或不全閉塞，在頭顱影像學上表現為腔隙性腦梗死及腦白質脫髓鞘，引起皮質—皮質下特別是前額葉—基底節環路受損，從而導致認知功能損害的發生[13]。SIVD由于起病隱匿、進展緩慢，早期不易察覺，因此在疾病早期常難以引起患者及家屬注意，也難以引起部分臨床醫師的足夠重視，部分患者在就診時癥狀已較為突出，神經損害已難以逆轉。由于血管性認知損害具有可治性，因此相對于其他類型的認知功能損害，早期識別尤為重要，有助于及早進行干預，從而延緩病情進展甚至阻止癡呆的發生。

Hcy為動脈粥樣硬化的致病因素，于1969年首次提出，之后其在腦血管病發生、發展中的作用被廣泛關注。眾多研究顯示[14-16]，Hcy為腦血管病、癡呆的獨立危險因素。基于此，本研究主要探究Hcy檢測在SIVD所致認知功能障礙早期診斷中的價值。已有研究表明[17-18]，Hcy對血管性認知功能的影響可能表現在以下方面：(1)直接、間接引起血管內皮損傷、激活血小板，導致腔隙性腦梗死的發生；(2)增強氧化應激、促進血管平滑肌細胞增殖，導致腦內小動脈硬化，造成腦白質慢性缺血脫髓鞘；腔隙性腦梗死及腦白質脫髓鞘導致前額葉—基底節環路的受損，進而影響認知功能；(3)誘導海馬體神經細胞凋亡，促進腦組織β淀粉樣變性，造成認知功能障礙。因此，通過對血液中Hcy水平的檢測，有助于腦小血管疾病的診斷及預后評估。

本結果顯示，SIVD患者的血清Hcy水平明顯高于對照組，且認知功能損害者較認知功能正常者更高，表明血清Hcy檢測在SIVD所致認知功能損害中的診斷價值。這與文獻報道的SIVD患者血清Hcy水平高于健康人群的結論一致[19]。分析導致這種結果的原因為：Hcy為富含硫基的非必需氨基酸，為甲硫氨酸代謝循環的重要中間產物，位于甲硫氨酸再甲基化途徑及轉硫化途徑的交點，需在葉酸(FA)、VitB6、VitB12作為輔酶下，參與代謝。而SIVD患者上述輔酶被抑制或活性下降，從而使Hcy無法被代謝，而引起高Hcy血癥。本研究相關性分析結果顯示，SIVD患者的血清Hcy水平同MMSE評分、CAMCOG-C總分、執行及注意功能均呈現出明顯的負相關，進一步肯定了血清Hcy水平對SIVD患者認知功能的影響。這說明SIVD患者的認知功能障礙與Hcy水平密切相關。分析可能的原因為：SIVD患者血清Hcy可直接或間接作用于血管內皮及凝血系統，引起缺血性腦血管疾病，誘導海馬神經元凋亡，促進β-淀粉樣變性、谷氨酸的神經細胞毒性，從而導致血管性認知功能障礙。ROC曲線結果表明，血清Hcy水平診斷SIVD患者認知功能障礙的AUC為0.822，敏感度為77.33%，特異度為76.83%，進一步提示血清Hcy水平在SIVD患者認知功能障礙早期診斷中有一定的應用價值，值得進一步研究。

綜上所述，SIVD患者血清Hcy水平明顯高于正常人群，特別是認知功能障礙患者上升幅度更大，對其水平的檢測有助于認知功能障礙患者的早期診斷。但本次研究中也有很多不足之處：(1)所取樣本量少，研究結果的可靠性值得證實，需要以后進一步增大樣本量加以驗證；(2)本研究所涉及的生物學指標較少，無法更好反映患者機體內變化情況，需要在今后工作中進一步探究。

利益沖突：所有作者聲明無利益沖突

作者貢獻聲明

曹麗：設計研究方案，實施研究過程，論文撰寫；張璐、張玉琴：實施研究過程；陳長春：提出研究思路，分析試驗數據，論文審核;吳曉宇：實施研究過程，資料搜集整理，論文修改,進行統計學分析