硫辛酸對2型糖尿病腎病患者氧化應激、足細胞指標和炎性因子水平的影響

李敬，樊星，高燕，張麗敏，杜偉軒，王倩

近年來，伴隨我國居民生活水平提高及老齡化人口數量的增加，臨床上各種慢性病的發病率有明顯增加并呈年輕化的趨勢，嚴重威脅公眾健康[1]。糖尿病腎病作為2型糖尿病最為常見的并發癥之一，其發生率也明顯增加，且高病死率、高致殘率的特點已經受到普遍關注[2]。2型糖尿病腎病的發生與腎小球血流動力學紊亂、脂質代謝紊亂、細胞因子產生增多等諸多因素均有關。而最新研究表明[3-4]，氧化應激反應在2型糖尿病腎病的發生、發展中發揮重要作用，是糖尿病腎病各病理環節的共同改變，伴隨氧化應激反應的增強，腎小球損傷會明顯加重。基于此，現觀察應用硫辛酸治療2型糖尿病腎病患者的效果， 報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2016年3月—2019年3月河北大學附屬醫院腎內二科診治2型糖尿病腎病患者80例作為研究對象，應用奇、偶數法分為對照組(常規藥物方案治療)和觀察組(常規藥物方案+硫辛酸治療)各40例；患者均滿足中華醫學會糖尿病學分會微血管并發癥學組 DN 防治專家共識中2型糖尿病腎病診斷標準[5]；排除伴發精神疾病、慢性腎小球腎炎、高血壓腎病等。觀察組男23例，女17例，年齡57～75(66.1±5.9)歲；病程5～20(7.7±2.3)年;有家族遺傳史29例；并發癥：高血壓9例，周圍神經病變7例，視網膜病變5例，皮膚化膿性感染4例，白內障3例，冠心病2例；糖化血紅蛋白 8～15 (10.5±1.4)%；體質量指數 24～30 (25.1±3.9)kg/m2。對照組男25例，女15例，年齡56～76(66.3±5.8)歲；病程4～22(7.9±2.2)年; 有家族遺傳史30例；并發癥：高血壓11例，周圍神經病變8例，視網膜病變3例，皮膚化膿性感染2例，白內障1例，冠心病1例，動脈硬化1例；糖化血紅蛋白7～14(10.3±1.5)%；體質量指數25～32 (25.7±3.7)kg/m2。 2組患者性別、年齡、病程、并發癥等臨床資料比較差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。本研究經醫院倫理委員會審核批準，患者及家屬知情同意并簽署知情同意書。

1.2 治療方法 2組患者均予常規藥物方案進行治療：調整飲食、指導患者進行適宜運動、胰島素強化降糖、控制血壓等。觀察組患者另予硫辛酸注射液(南京新百藥業有限公司生產)600 mg靜脈滴注，每天1次，2周為1個治療周期。

1.3 觀察指標與方法 治療前后翌日清晨抽取患者空腹肘靜脈血5 ml,離心取血清待檢。(1)腎功能指標：血清肌酐(SCr)和尿白蛋白排泄率(UAER)應用酶聯免疫吸附試驗(ELISA)檢測；(2)氧化應激指標：F2-異前列腺素類化合物(PGF2)、丙二醛(MDA)、硝基酪氨酸(NT)采用ELISA方法檢測；(3)足細胞標志蛋白(PCX)、明膠酶相關載脂蛋白(NGAI)及足細胞裂孔膜蛋白(nephrin)水平采用ELISA方法檢測[6]；(4)炎性因子：采用免疫散射比濁法檢測高敏C反應蛋白(CRP)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白介素-6(IL-6)水平。試劑盒由南京建成生物工程研究所提供，由醫院檢驗科負責全部指標檢測且整個檢測過程嚴格執行說明書要求。

1.4 統計學方法 運用SPSS 19.0軟件對數據進行統計學處理。 正態分布計量資料以均數±標準差表示，組間比較采用t檢驗；計數資料以頻數或率(%)表示，比較采用卡方檢驗。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 2組治療前后腎功能指標比較 治療前2組SCr和UAER比較差異無統計學意義(P>0.05)，治療后2組各指標均降低，且觀察組低于對照組(P<0.01)，見表1。

表1 2組患者治療前后腎功能指標比較

2.2 2組治療前后血清氧化應激指標水平比較 治療前2組PGF2、MDA、NT水平比較差異無統計學意義(P>0.05);治療后2組氧化應激各指標均降低，且觀察組降低幅度較對照組更顯著(P<0.01)，見表2。

表2 2組患者治療前后氧化應激指標水平比較

2.3 2組治療前后血清PCX、NGAI、nephrin水平比較 治療前2組PCX、NGAI、nephrin表達水平比較差異無統計學意義(P>0.05)；治療后2組PCX和nephrin均升高，NGAI均降低，且觀察組升高/降低幅度大于對照組 (P<0.01)，見表3。

表3 2組患者治療前后PCX、NGAI、 nephrin表達水平比較

2.4 2組治療前后血清炎性因子水平比較 治療前，2組hs-CRP、TNF-α、IL-6水平比較差異無統計學意義(P>0.05)；治療后2組各指標均降低，且觀察組低于對照組(P<0.05)，見表4。

表4 2組患者治療前后炎性因子水平比較

3 討 論

近年來，2型糖尿病腎病的發病率有明顯增加的趨勢，嚴重威脅公眾健康。伴隨我國醫療技術發展和進步，臨床對2型糖尿病腎病的發病機制研究越來越透徹，最新報道顯示，氧化應激反應在2型糖尿病腎病的發生、發展中發揮重要作用，是糖尿病腎病各病理環節的共同改變[7-8]。高敏C反應蛋白是由肝臟產生并且分泌的一種急性反應蛋白，其參與機體內各種免疫及炎性反應,大量臨床報道顯示，其水平高低和2型糖尿病患者的病情之間存在一定的相關性[9-10]。腫瘤壞死因子-α是由單核巨噬細胞產生的多功能炎性細胞因子,其能夠通過協助激活機體免疫細胞,促進炎性細胞聚集黏附,擴張患者微血管等方式來誘發體內各種炎性反應的發生，而且有報道指出，高敏C反應蛋白和腫瘤壞死因子-α都與糖尿病患者尿蛋白量存在一定正相關性[11-12]。氧化應激是自由基在體內發生的負面作用，伴隨體內自由基數量的增加，抗氧化保護作用會明顯減弱，二者一旦失衡則會發生氧化應激反應，損傷機體組織細胞，嚴重時甚至會誘發胰島素抵抗[13-15]。國內大量研究報道指出[16-19]，抗氧化劑不僅能夠降低自由基的產生，提高患者機體的抗氧化能力，預防和減少氧化應激帶來的各種損傷，還能夠增強患者機體內胰島素的敏感性，防止患者病情進展，預防和減少2型糖尿病各種并發癥的發生。本研究顯示，治療前2組患者腎功能指標、氧化應激反應指標、炎性反應指標及足細胞標志蛋白、明膠酶相關載脂蛋白、足細胞裂孔膜蛋白等水平比較差異無統計學意義；治療后觀察組患者SCr、UAFR、hs-CRP、TNF-α、IL-6水平和對照組相比明顯降低(P<0.05)，而且治療后2組患者的PGF2、NT、MDA、PCX水平較治療前均有改善，且觀察組較對照組改善幅度更顯著(P<0.05)。硫辛酸是臨床常用的強效抗氧化劑，其水溶性和脂溶性較好，用藥后能夠到達多種細胞和組織部位并發揮相應作用[20-21]。氧化應激反應中，氧自由基作用于細胞器和生物膜后會產生F2-異前列腺素類化合物、NT、MDA等產物，因此臨床常將上述指標水平作為氧化應激反應程度評估指標。本研究中各種氧化應激反應指標較治療前明顯改善，且觀察組改善更顯著，說明硫辛酸具有明顯改善糖尿病腎病患者氧化應激反應的作用[22-23]。足細胞是一種高分化細胞，其足突之間由多種蛋白質如PCX、nephrin連接形成的復合體維持足細胞正常的形態和功能，并發揮腎小球濾過屏障功能，一旦受到氧自由基的損傷，腎小球膜的完整性被破壞，腎濾過功能會受到嚴重損傷。NGAI、nephrin屬于一種分泌性蛋白，其能夠減輕足細胞損傷程度，保護腎小球的屏障功能[24-26]。

總之，2型糖尿病腎病患者在接受常規方案治療的同時輔以硫辛酸治療，能夠在一定程度上促進腎功能恢復，減輕氧化應激反應、炎性反應及足細胞損傷，效果顯著，值得臨床推廣。

利益沖突：所有作者聲明無利益沖突

作者貢獻聲明

李敬：設計研究方案，實施研究過程，論文撰寫;樊星: 論文審核修改；高燕、張麗敏、杜偉軒、王倩：實施研究過程，資料收集，分析試驗數據，統計分析