靜電噴霧法制備乙基纖維素/萘普生復(fù)合微球

劉 銀 王沙沙 李 席

(蚌埠學(xué)院 安徽省硅基新材料工程實驗室，安徽 蚌埠 233030)

乙基纖維素(EC)是纖維素的部分羥基乙基化的烷基醚類產(chǎn)品[1]，可溶于有機溶劑，一般不溶于水。EC具有諸多優(yōu)點，如來源豐富、無毒、生物相容性好、化學(xué)性質(zhì)較穩(wěn)定等，廣泛應(yīng)用于藥劑中，常被用作藥物骨架材料[2]、薄膜包衣材料[3]、載體[4]、微膠囊囊材[5]等。萘普生(Naproxen，簡寫NPX)屬于非甾體藥物，具有解熱、鎮(zhèn)痛和抗炎等作用，對于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、脊椎炎、骨關(guān)節(jié)炎等疾病有一定的療效[6]，NPX的口服作用較迅速，見效快，但服用后可損壞胃黏膜[7]，導(dǎo)致出現(xiàn)胃灼燒等不良反應(yīng)，對胃的刺激非常大，載藥微球是備受研究者青睞的一種給藥體系，是將藥物溶解或分散在合適的高分子材料中制成包裹藥物的微米級球狀體。

目前采用的復(fù)合微球的制備方法有乳化法、溶劑揮發(fā)法、噴霧干燥法等[8]，但這些方法都存在一些不可避免的缺陷，如實驗條件可控性較差等。因此，在尋找合適載體材料的基礎(chǔ)上，研究合理的制備方法是成功開發(fā)新型復(fù)合微球的關(guān)鍵。近年來，一種應(yīng)用靜電噴霧裝置的新型微納米球制備技術(shù)吸引了較多的關(guān)注[9]，已有研究表明，靜電噴射技術(shù)優(yōu)點包括制備粒徑可控(從幾十納米到幾十微米)、表面形態(tài)可控 (光滑或多孔)等[10]，比起傳統(tǒng)的微囊化過程，靜電噴霧法最突出的兩個優(yōu)勢是省略第二乳液和避免高溫操作，在藥物緩釋、生物傳感等領(lǐng)域具有廣泛的前景[11]。

本研究以萘普生為芯材、EC為壁材采用靜電噴霧法制備不同質(zhì)量比EC/萘普生復(fù)合微球，并通過掃描電子顯微鏡(SEM)、X射線衍射儀(XRD)、傅里葉變換紅外光譜(FTIR) 和熱重分析儀(TG)等對復(fù)合微球進行表征分析。

1 實驗

1.1 試劑與儀器

乙基纖維素，化學(xué)純，阿拉丁公司。萘普生，純度>99.0%，阿拉丁公司。二氯甲烷，分析純，國藥集團化學(xué)試劑有限公司。

SEM分析設(shè)備為日立公司的Su8010型，加速電壓為5kV。TG分析采用NETZSCH STA2500型儀器，氮氣氣氛，流速為60ml/min，升溫速率為10℃/min，溫升范圍為室溫—700℃，采用Al2O3坩堝，樣品量約為1.2mg。XRD分析使用的設(shè)備為Rigaku Corporation SmartLab SE型，使用CuKα射線進行輻射，掃描衍射角的范圍為5—80°，掃描速度為10°/min，電壓為40KV，電流為50mA。FTIR分析采用 Thermo Fisher NICOLET is10型儀器，采用KBr壓片法制樣，測試波長范圍為500—4 000cm-1。

1.2 復(fù)合微球的制備

稱取適量的EC溶于40ml二氯甲烷，超聲分散30min左右至完全溶解，再稱取適量的NPX放入，超聲分散，得到不同質(zhì)量比的EC/NPX(3：1，2：1和1：1)[12]均一溶液待用。以上述混合液為原料液進行高壓靜電噴霧制備EC/NPX復(fù)合微球，條件如下：使用10ml注射器(金屬針頭內(nèi)徑為0.8mm)，安裝于微量注射泵上，電壓為20KV，針頭至接收鋁箔距離為15cm，注射速度為2ml/h。

2 結(jié)果與討論

2.1 形貌表征

圖 1—3 為采用靜電噴霧法制備的不同質(zhì)量比的EC/NPX復(fù)合粒子的掃描電鏡圖。由圖1—3可見，不同質(zhì)量比的EC/NPX復(fù)合微球性狀差異較大，EC/NPX(w/w)為3/1時，大部分復(fù)合微球呈球形，分散性較好，粒度分布均勻，粒徑分布在35—110μm范圍內(nèi)，微球表面微孔(孔徑約為2微米)密布，孔隙率高，有利于提高載藥量；EC/NPX(w/w)為2/1時，大部分復(fù)合微球呈橢球形，微球表面微孔消失，有明顯塌陷，存在較多褶皺；EC/NPX(w/w)為1/1時，只有很少的橢球形粒子，大部分復(fù)合粒子無規(guī)則形狀。

SEM實驗結(jié)果表明，EC/NPX(w/w)為3/1時，所得復(fù)合微球形態(tài)較好。此外，為研究接收距離對EC/NPX微球性狀的影響，固定EC/NPX(w/w)為3/1，其他實驗條件不變，接收距離分別為5cm、9cm和20cm時，得到的復(fù)合微球的SEM圖片(如圖4—6所示)，結(jié)合圖1和圖4—6可知，接收距離分別為5cm和9cm時，微球之間出現(xiàn)嚴(yán)重粘連現(xiàn)象，這是由于微球固化時間不足，溶劑來不及揮發(fā)完全就落到鋁箔上，當(dāng)接收距離增加到15cm和20cm時，溶劑揮發(fā)幾近完全，微球之間無明顯粘連，但接收距離為20cm時，溶液射流變得不穩(wěn)定，使得微球形貌不均，不規(guī)則度增加[13]。

圖1 EC/NPX=3/1的SEM圖

圖2 EC/NPX=2/1的SEM圖

圖3 EC/NPX=1/1的SEM圖

圖4 接收距離為5cm時復(fù)合微球SEM圖

圖5 接收距離為9cm時復(fù)合微球SEM圖

圖6 接收距離為20cm時復(fù)合微球SEM圖

2.2 XRD分析

不同比例EC/NPX微球的XRD圖譜如下頁圖7所示，由圖7可知，EC為無定型結(jié)構(gòu)，NPX是典型的晶體，且特征峰明顯。不同質(zhì)量比例的EC/NPX微球的XRD圖譜均可以看到分別歸屬于EC和NPX的特征區(qū)，且隨著NPX含量的增加，歸屬于NPX的特征峰強度越強，但均低于NPX的相應(yīng)特征峰強度，結(jié)晶度漸增。

此外，不同質(zhì)量比例的EC/NPX微球的XRD圖譜中均沒有新的特征峰的產(chǎn)生，說明沒有產(chǎn)生新的化學(xué)物質(zhì)，靜電噴霧法的制備過程是物理過程。

2.3 FTIR分析

下頁圖8為不同質(zhì)量比的復(fù)合微球的FTIR譜圖。在EC結(jié)構(gòu)中3 478cm-1處為EC中-OH的伸縮振動峰，在2 975、2 872cm-1處可看到-CH3的反對稱、對稱伸縮振動峰，1 111cm-1處為C-O的伸縮振動吸收峰，在NPX結(jié)構(gòu)中3 195cm-1處寬峰為-COOH中OH的伸縮振動吸收峰，1 728cm-1處為-COOH中C=O的伸縮振動吸收峰[14]，不同質(zhì)量比的復(fù)合微球的 FTIR譜圖中既有EC的特征峰又有NPX的特征峰，且沒有新的特征峰產(chǎn)生，表明EC/NPX微球的制備過程中未產(chǎn)生新化合物。

圖7 EC，NPX及EC/NPX復(fù)合微球的XRD測試結(jié)果

圖8 EC，NPX及EC/NPX復(fù)合微球的FTIR譜圖

2.4 TG分析

圖9 為EC，NPX及不同質(zhì)量比EC/NPX復(fù)合微球的TG測試結(jié)果。分析圖9可知，NPX有一個明顯的失重階段，于150℃左右開始失重，且失重迅速。EC有2個明顯的失重階段，200℃—380℃左右為主要失重階段，較NPX失重緩慢，在300℃左右才失重迅速，380℃—530℃之間為第二個失重階段，失重率較小，EC和NPX在測試溫度區(qū)間內(nèi)失重率接近。不同質(zhì)量比的EC/NPX復(fù)合微球均有2個明顯的失重階段，第一個階段180℃—270℃，可歸于復(fù)合微球中NPX的熱分解，較純NPX熱分解延后，失重速率慢于NPX；第二個階段270℃—390℃，可歸于復(fù)合微球中EC的熱分解，較純EC熱分解延后，失重速率慢于EC，總的失重率遠低于EC和NPX。此外，隨EC質(zhì)量的增加，EC/NPX復(fù)合微球的整個溫度測試區(qū)間的失重率逐漸降低，第一個失重階段失重速率逐漸趨緩，而第二個失重階段失重速率逐漸增加，說明靜電噴霧法制備EC/NPX復(fù)合微球熱穩(wěn)定性較NPX有顯著提高。

圖9 EC，NPX及EC/NPX復(fù)合微球的TG圖

3 結(jié)論

利用靜電噴霧法制備EC/NPX復(fù)合載藥微球，當(dāng)EC/NPX質(zhì)量比為3：1，接收距離為15cm時，能夠制備出粒徑小、分布均一、微孔密布的球狀微球；NPX含量過高、接收距離過小和過大都會使微球形狀不規(guī)則甚至得不到微球。復(fù)合微球FTIR和XRD譜圖中只有EC和NPX的特征峰，復(fù)合物的結(jié)晶度隨NPX增加而增加。EC/NPX復(fù)合微球有2個熱失重過程，分別歸屬于NPX和EC的熱分解，熱穩(wěn)定性較NPX有顯著提高。