磷霉素（R）-1-苯乙胺鹽合成工藝的優化

李 雪，金學平，曾祥聰，李 爽，李 麗，余 磊，朱伶俐，周 委，祝 宏*

1.武漢工程大學化工與制藥學院，綠色化工過程教育部重點實驗室（武漢工程大學），新型反應器與綠色化學工藝湖北省重點實驗室（武漢工程大學），湖北 武漢430205；

2.武漢市藥物增溶工程技術研究中心，湖北 武漢430205；

3.武漢軟件工程職業學院，湖北 武漢430205

磷霉素（R）-1-苯乙胺鹽是磷霉素類藥物的關鍵中間體，包括磷霉素鈣、磷霉素鈉以及磷霉素氨丁三醇［1-3］。磷霉素類藥物主要用于敏感菌所致的單純性下尿路感染和腸道感染，通過與細菌烯醇丙酮酸轉移酶不可逆結合，抑制其活性，阻斷N-乙酰葡糖胺和磷酸烯醇丙酮酸合成N-乙酰胞壁酸，干擾細菌細胞壁的合成，發揮廣譜抗菌作用［4-5］。多重耐藥菌的出現和流行使臨床抗感染治療面臨日益嚴峻的挑戰［6-8］，磷霉素抗菌機制獨特，交叉耐藥少，對于多種臨床重要耐藥菌仍有較高的抗菌活性，再度得到臨床醫師的重視［9-10］。

原研工藝采用Glamkowski合成法，進行手性拆分生產磷霉素（R）-1-苯乙胺鹽，收率達32.5%，該工藝存在混旋鹽拆分過程操作繁瑣、能耗大，拆分技術不易掌握，收率不穩定等問題［11-12］。近年來有文獻相繼報道了以鎢酸鈉或鉬酸鈉催化順丙烯膦酸-（R）-（+）-α-苯乙胺鹽環氧化合成磷霉素（R）-1-苯乙胺鹽的工藝，收率在28%～30%，該類工藝解決了混旋鹽拆分繁瑣的問題，但收率并沒有提升，且使用的催化劑存在回收困難，殘留嚴重等問題，有著很大的改進空間［13-15］。

本文在上述基礎上，以過氧樹脂為載體，負載鎢酸鈉制備成高分子手性環氧催化劑R（圖1），經驗證具有良好的性能，并且能夠多次重復套用；……