作用于配體門控氯離子通道3-羥基異噁（噻）唑衍生物的研究進展

肖 勝，王 倩，鐘慧勉，巨修練，劉根炎

武漢工程大學化工與制藥學院，湖北 武漢430205

3-羥基異噁唑和3-羥基異噻唑屬于五元芳香雜環化合物，它們存在兩種互變異構體（圖1），3-羥基異噁（噻）唑（烯醇式）和異噁（噻）唑啉-3-酮（酮式）。在非極性溶液中它們主要以烯醇式結構存在，隨著溶液極性增加，酮式結構逐漸成為主要存在形式［1-3］。3-羥基異噁（噻）唑芳環上的羥基有相對較高的酸性，這一性質使得它們在藥物設計中可以作為羧基的生物電子等排體。3-羥基異噁唑和3-羥基異噻唑的pKa值分別為5.85和7.54，酸性的差異被認為是兩種化合物及其類似物表現出不同藥理或生理作用的主要因素之一［3-4］。

19世紀60年代中期，科學家們發現了兩種天然的3-羥基異噁唑衍生物（圖2）：蠅蕈醇（muscimol）和鵝膏氨酸（ibotenic acid，IBA）。它們對γ-氨基丁酸（γ-aminobutyric acid，GABA）受體和谷氨酸（L-glutamic acid，glutamate）受體獨特的生理活性引發了研究者的極大關注；藥物化學家進一步修飾了其結構，合成了一系列具有藥理活性的3-羥基異噁（噻）唑衍生物。GABA和glutamate（圖2）分別是動物中樞神經系統重要的抑制性和興奮性神經遞質［5-6］，它們與各自受體相互作用而廣泛參與神經系統的各種功能［7-9］。

圖1 3-羥基異噁（噻）唑的酮式和烯醇式的互變異構Fig.1 Keto and enol tautomerization of 3-hydroxyisoxazole and 3-hydroxyisothiazole

圖2蠅蕈醇、鵝膏氨酸、γ-氨基丁酸和谷氨酸的化學結構Fig.2 Chemical structures of muscimol，ibotenic acid，GABA and glutamate

1 GABA和Glutamate門控氯離子通道

20世紀50年代，科學家首次從哺乳動物的腦萃取液中提取了GABA，并鑒定了其分子結構［10］。對一些哺乳動物和無脊椎動物體內GABA的含量測試結果表明，GABA在抑制性神經元中的含量遠遠高于其在興奮性神經元中的含量。……