AP 化療方案治療EGFR-TKI 一線化療失敗非小細胞肺癌患者的療效及對預后的影響

權瑞泉，張麗，匡黎

湖北醫藥學院附屬東風醫院腫瘤科，湖北 十堰 442008

非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）是肺癌中最常見的類型，許多患者被確診時已發展到晚期，無法進行手術治療，所以化療是晚期NSCLC的主要治療手段，可使部分患者生存時間延長，臨床癥狀減輕，生活質量提高[1-2]。表皮生長因子受體-酪氨酸激酶抑制劑（epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitor，EGFR-TKI）作為一線方案治療EGFR突變NSCLC患者優勢明顯，但幾乎所有患者不可避免地出現EGFR-TKI耐藥或治療失敗，需要進行二線治療[3]。目前用于二線治療的藥物主要有培美曲塞和吉西他濱，本研究采用培美曲塞聯合順鉑（AP）方案和吉西他濱聯合順鉑（GP）方案治療EGFR-TKI一線治療失敗的NSCLC患者，比較兩種二線治療方案的近期療效及對患者生活質量、生存時間等方面的影響，現報道如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象

選取2012年2月至2015年4月湖北醫藥學院附屬東風醫院收治的90例經EGFR-TKI一線治療失敗的NSCLC患者為研究對象。納入標準：①經細胞學和組織學檢查證實為TNMⅢ～Ⅳ期的NSCLC，至少具有1個可測量病灶；②接受EGFRTKI一線治療失敗；③預計生存時間＞3個月；④患者對本研究充分知情，并自愿簽署知情同意書。排除標準：①肝腎功能、血常規及心電圖檢查異常；②年齡＞80歲；③既往使用過培美曲塞或吉西他濱治療。根據隨機數字表法將90例NSCLC患者隨機分為AP組（培美曲塞聯合順鉑）和GP組（吉西他濱聯合順鉑），每組45例。AP組中，男性23例，女性22例；年齡34～77歲，平均（58.32±9.33）歲；腺癌31例，鱗狀細胞癌14例；TNM分期：Ⅲ期35例，Ⅳ期10例。GP組中，男性25例，女性20例；年齡32～76歲，平均（56.71±9.04）歲；腺癌28例，鱗狀細胞癌17例；TNM分期：Ⅲ期33例，Ⅳ期12例。兩組患者基線特征比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經醫院倫理委員會批準同意。

1.2 治療方法

AP組：患者均采用培美曲塞+順鉑方案化療。第1天，靜脈注射培美曲塞二鈉500 mg/m2，順鉑80 mg/m2，21天為一個療程。化療前0.5 h靜脈推注西咪替丁400 mg，肌內注射苯海拉明20 mg。

GP組：患者均采用吉西他濱+順鉑方案化療。第1天和第8天，靜脈滴注吉西他濱1000 mg/m2，順鉑80 mg/m2，21天為一個療程。化療前12 h和6 h，分別服用地塞米松，化療前0.5 h靜脈推注西咪替丁400 mg，肌內注射苯海拉明40 mg。

兩組患者在化療前及化療過程中，需結合患者具體情況給予托烷司瓊預防嘔吐。兩組患者均接受2個療程以上治療，治療期間不進行其他抗腫瘤治療，維持治療至疾病進展或患者不耐受，再次給予三線化療。

1.3 觀察指標

近期療效評價：2個療程結束后，根據RECIST療效評價標準[4]評價療效。①完全緩解（complete response，CR）：腫瘤病灶完全消失，并且維持時間≥4周；②部分緩解（partial response，PR）：腫瘤最長徑總和縮小≥30%，并且維持時間≥4周；③疾病進展（progressive disease，PD）：腫瘤最長徑總和增加≥20%，或者有新的腫瘤病灶出現；④疾病穩定（stable disease，SD）：介于PR和PD之間。客觀緩解率（objective response rate，ORR）=（CR+PR）例數/總例數×100%，疾病控制率（disease control rate，DCR）=（CR+PR+SD）例數/總例數×100%。

不良反應評價：不良反應分級根據世界衛生組織（WHO）抗癌藥物不良反應[5]進行評價。

生活質量評價：2個療程結束后，采用Karnofsky標準[6]評價患者生活質量，Karnofsky評分越高代表生活質量越好。

1.4 隨訪

2個療程結束后，采用電話方式定期隨訪，每3個月隨訪一次，隨訪至2018年10月，隨訪率100%。

1.5 統計學分析

采用SPSS 20.0軟件進行數據分析。符合正態分布的計量資料以均數±標準差（±s）表示，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗，組內比較采用配對t檢驗；計數資料以例數及率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗；采用Kaplan Meier繪制生存曲線，組間比較采用Log-rank檢驗；以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 近期療效的比較

AP組患者ORR與DCR分別為15.56%（7/45）、60.00%（27/45），均略高于GP組的11.11%（5/45）、53.33%（24/45），但差異均無統計學意義（P＞0.05）。（表1）

表1 兩組患者的近期療效[n（%）]

2.2 不良反應發生情況的比較

AP組患者白細胞減少、中性粒細胞減少、血小板下降發生率均低于GP組，差異均有統計學意義（P＜0.05）；兩組患者貧血和惡心嘔吐發生率比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。（表2）

表2 兩組患者不良反應發生情況的比較[n（%）]

2.3 化療前后生活質量的比較

化療前后，兩組患者Karnofsky評分比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）；化療后，兩組患者Karnofsky評分均升高，差異均有統計學意義（P＜0.05）。（表3）

2.4 生存分析

兩組患者均隨訪4～42個月。AP組患者中位生存時間為11個月（95% CI：8.535～13.465），GP組患者中位生存時間為10個月（95% CI：7.978～12.022）。經Log-rank檢驗，兩組生存情況比較，差異無統計學意義（χ2=0.081，P＞0.05）。（圖1）

表3 化療前后兩組患者Karnofsky評分的比較（±s）

表3 化療前后兩組患者Karnofsky評分的比較（±s）

注：*與本組化療前比較，P＜0.05

組別A P組（n=4 5）G P組（n=4 5）t值P值5 6.4 8±7.5 9 5 7.3 9±7.3 3 0.5 7 9 0.5 6 4 7 0.3 7±9.6 6*6 8.5 8±9.7 2*0.8 7 6 0.3 8 3化療前化療后

圖1 AP組（n=45）和GP組（n=45）患者的生存曲線

3 討論

培美曲塞是在氟尿嘧啶和甲氨蝶呤的基礎上研制出的一種新型抗葉酸藥物，可與葉酸依賴性代謝途徑中二氫葉酸還原酶、胸苷酸合成酶和甘氨酰胺核苷甲酰基轉移酶等多種酶作用，影響腫瘤細胞嘌呤、嘧啶合成過程，最終導致腫瘤細胞增殖在S期停滯而發揮抗腫瘤作用。美國食品藥物管理局（Food and Drug Administration，FDA）于2004年批準培美曲塞作為NSCLC二線治療藥物[7-8]。吉西他濱是人工合成的嘧啶類核苷類似物，在機體內經代謝形成二磷酸、三磷酸核苷，影響核苷酸還原酶活性，三磷酸脫氧核苷合成減少，引起腫瘤細胞凋亡。吉西他濱作用于S期細胞，阻止G1期細胞進展至S期，且能有效抑制DNA復制與修復，是干擾細胞周期的特異性藥物。FDA于1998年批準吉西他濱作為已轉移或局部晚期NSCLC的治療藥物[9-10]。目前臨床治療常采用雙藥聯合化療以降低耐藥發生率，其中聯合鉑類藥物最為常見，鉑類藥物可結合腫瘤細胞DNA形成鉑-DNA加和物，進而對腫瘤細胞DNA造成損傷，誘導其凋亡[11]。

卞方等[12]研究結果發現，對于初治晚期NSCLC患者，培美曲塞聯合順鉑治療后，PR、SD、PD分別為7例、12例和11例，吉西他濱聯合順鉑治療后，PR、SD、PD分別為8例、13例和9例，兩組臨床療效無明顯差異。本研究結果顯示，AP組和GP組作為二線化療方案治療晚期NSCLC患者，ORR和DCR均無明顯差異，提示兩種化療方案近期療效相似，與以往作為一線化療方案的結果相一致[13]。分析兩組生活質量和生存時間結果顯示，兩組患者生活質量在化療后均明顯升高，且升高幅度相似，兩組中位生存時間相近，生存曲線無明顯差異，提示培美曲塞和吉西他濱對生活質量及生存時間的影響相似，與對近期療效影響的結果一致。

骨髓抑制和消化道反應是化療常見不良反應，馬亞梅[14]在相關研究中發現，培美曲塞組患者骨髓抑制發生率為11.9%，明顯低于吉西他濱組的45.2%，差異顯著；培美曲塞組患者消化道反應發生率為4.8%，低于吉西他濱組的11.9%，但差異無統計學意義。孟凡亮等[15]采用培美曲塞或吉西他濱單藥治療晚期NSCLC，結果顯示培美曲塞組患者血小板減少發生率為11.1%，明顯低于吉西他濱組的21.4%，其他不良反應發生率相似。本研究結果顯示，AP組和GP組在白細胞減少、中性粒細胞減少、血小板下降發生率方面差異顯著，貧血和惡心嘔吐發生率無差異，提示AP方案化療不良反應較少。培美曲塞清除半衰期為35 h左右，經尿液清除，總清除率為91.8 ml/min，由于80%左右培美曲塞與血清蛋白結合，所以與鉑類藥物聯合使用時，其藥代動力學不會受到影響。培美曲塞聯合順鉑不僅具有協同作用，血液學不良反應也較小[16]。

綜上所述，AP和GP方案均是二線治療NSCLC患者的有效方法，兩者近期療效與遠期療效相當，均可有效改善患者生活質量，不同的是AP方案化療不良反應較少，所以對于一線治療失敗的晚期NSCLC患者，選擇AP方案更為合適。