中性粒細胞與淋巴細胞比值對進展期胃癌化療患者的預后價值

黃昱頗 韓雙印（通訊作者） 蔣振華 劉博偉 李修嶺

（鄭州大學人民醫院消化內科 河南 鄭州 450003）

胃癌是全球范圍內常見的惡性腫瘤，根據GLOBOCAN 統計數據，2018 年全球胃癌新發病例約103.3 萬例，死亡病例約78.3萬例，分別位于惡性腫瘤發病率第5 位、死亡率第3 位[1]。胃癌在中國的發病例數和死亡例數分別占全球范圍發病和死亡的42.6%和45.0%，是我國癌癥防治的重點[2]。進展期胃癌生存期短，預后差，治療方案有限。臨床上根據TNM 分期評估腫瘤負荷、淋巴結及遠處器官轉移情況判斷預后，然而處于相同分期的進展期胃癌預后仍可有較大差異。外周血中性粒細胞與淋巴細胞比值(Neutrophil to Lymphocyte Ratio，NLR)是近年受到關注的腫瘤預后指標，在多種腫瘤臨床治療的預后判斷中得到應用。本文旨在對進展期胃癌患者化療前外周血NLR 對患者預后預測的價值進行探討。

1.資料與方法

1.1 一般資料

選取2016 年1 月—2018 年12 月我院收治的進展期胃癌患者。納入標準：（1）胃鏡活檢病理確診為胃癌，失去手術機會，進入一線化療；（2）化療前2 個月內未接受任何形式抗腫瘤治療；（3）肝、腎功能正常。排除標準：（1）患有血液系統疾病，骨髓造血功能異常，治療開始前使用過影響骨髓造血藥物；（2）患有甲狀腺功能亢進或減退、彌漫性血管內凝血、結締組織病；（3）化療前2 月內存在嚴重感染。經篩選后共入選82例，其中男性57例(69.51%)，女性25例(30.49%)，中位年齡67(43 ～91)歲。

1.2 數據采集

收集患者臨床資料，包括性別、年齡、淋巴結轉移、肝轉移和T N M 分期。收集治療前血常規、血清白蛋白、纖維蛋白原，以血常規中性粒細胞計數與淋巴細胞計數之比計算NLR 值。

1.3 隨訪

以確診日期為觀察起點，對治療后出院患者采用電話通信隨訪。復查包括常規體格檢查、血常規、肝腎功能及影像學檢查等。生存時間為確診日期至死亡日期或者至隨訪結束。隨訪結束時間為2019 年12 月。

1.4 統計學方法

采用SPSS22.0軟件進行統計分析。NLR與臨床病例資料(性別、年齡、淋巴結轉移、遠處轉移、TNM 分期等)相關性采用卡方檢驗。采用Kaplan-Meier 法計算生存率，不同分組生存率的比較采用log rank 檢驗。多因素Cox 回歸分析用于分析與胃癌預后相關的獨立危險因素。以P＜0.05 為差異有統計學意義。

2.結果

2.1 一般資料

完成隨訪74 例，隨訪率90.2%。對隨訪的74 例患者NLR值進行計算，得出中位NLR 值為3.1，將NLR ≥3.1 定義為NLR 升高。結果顯示，高NLR 組患者39 例，占52.7%，低NLR組患者35 例，占47.3%。對不同NLR 組臨床病理特征進行統計比較，結果顯示，高NLR 組和低NLR 組間性別、年齡、TNM分期、肝轉移、淋巴結轉移差異均無統計學意義（P＞0.05），見表1。

表1 NLR 與患者臨床病理特征的關系Tab 1 Comparison between NLR and the clinicopathological features of the patients

2.2 兩組間生存分析

Kaplan-meier 生存分析結果顯示，高NLR 組與低NLR 組間OS 無顯著統計學差異（P=0.091，圖1），兩組間PFS 差異有統計學意義（P＜0.05，圖2）。

圖1 高NLR 組與低NLR 組OS 生存曲線比較Fig 1 Kaplan-Meier curves of survival rate of OS according to NLR

圖2 高NLR 組與低NLR 組PFS 生存曲線比較Fig 2 Kaplan-Meier curves of survival rate of PFS according to NLR

對可能影響進展期胃癌患者化療后預后的變量進行Cox 回歸分析。OS 單因素Cox 回歸分析顯示，NLR 與進展期胃癌患者預后無明顯關聯（P=0.070，表2）。PFS 單因素Cox 回歸分析顯示，NLR（P=0.003）、淋巴結轉移（P=0.033）是影響進展期胃癌患者化療后PFS 的獨立危險因素，進一步將其納入多因素Cox 回歸分析顯示，NLR（P＜0.05，表3）是影響PFS 的獨立危險因素。

表2 總生存期的單因素Cox 回歸分析Tab 2 Univariate analysis of overall survival by Cox regression model

表3 無進展生存期的單因素及多因素Cox 回歸分析Tab 3 Univariate and multivariate analysis of prognostic factors of overall survival and progressed-free survival by Cox regression model

3.討論

腫瘤預后指標是腫瘤治療中關注的重點之一，近年多項國內外研究嘗試NLR、外周血血小板與淋巴細胞比值(Plateletlymphocyte ratio，PLR)[3]、預后營養指數(Prognosis Nutritional Index，PNI)[4]、纖維蛋白原[5]、C 反應蛋白與白蛋白比值(CRP/Alb)[6]等炎癥、營養相關指標來評估預后。胃癌組織產生IL-1、IL-8 和TNF-α 等趨化因子吸引中性粒細胞聚集到腫瘤組織內部成為腫瘤相關中性粒細胞(Tumor-associated neutrophils，TANs)[7]，TANs 合成并分泌更多IL-1、IL-8、IL-12 和TNF-α 等細胞因子參與調控胃癌發生與發展。淋巴細胞作為免疫系統的重要組分參與腫瘤細胞的免疫監視，抑制腫瘤增殖與浸潤，腫瘤浸潤淋巴細胞（Tumor-infiltrating lymphocytes，TILs）的聚集被認為是機體對腫瘤細胞的免疫應答反應[8]。NLR 升高提示中性粒細胞相關炎癥反應活躍，淋巴細胞介導的抗腫瘤反應減少，弱化依賴淋巴細胞的抗腫瘤細胞免疫效應，導致腫瘤惡化、轉移甚至死亡。

多項臨床研究支持NLR 的預后價值，Aziz 等在一項進展期胃癌臨床研究中將研究對象分為高NLR 組(NLR ＞3)與低NLR 組(NLR ≤3)，低NLR 組的PFS 與OS 均高于高NLR 組，多因素分析表明NLR 是OS 的獨立預后因素，但與PFS 無關[9]。韓國一項研究納入268 例晚期轉移性胃癌患者，低NLR 組(NLR ≤3)與高NLR 組(NLR ＞3)相比有更長的中位PFS 和中位OS[10]。截止目前的研究基本認同NLR 與進展期胃癌預后程度有密切相關性，治療前較低的NLR 提示患者更有可能從治療中獲益。但NLR 增高能否作為胃癌預后獨立預測因素尚存爭議，且NLR 作為預測因子臨界值的設定仍無標準。

本結果表明，NLR 是進展期胃癌化療患者PFS 的獨立預測因素。此類患者化療前較高的NLR 提示更短的無進展生存期，疾病可能在較短時間內出現進展。由于樣本量偏小，部分患者失訪，存在誤差。基于此，未來可開展聯合多種炎癥指標和TNM 分期的大樣本臨床對照實驗或前瞻性研究，以期得出精準預測胃癌預后的指標，為臨床醫生規劃精準個體化治療方案提供更好的評判依據。