非典型腦膜瘤術后無進展生存期相關因素分析

劉興瑞 徐培坤（通訊作者） 李慶新 洪洋 侯保森 曹明

（安徽醫科大學第一附屬醫院神經外科 安徽 合肥 230022）

腦膜瘤是腦膜起源的顱內腫瘤，主要是硬腦膜表面的蛛網膜帽細胞異常增生引起，約占顱內原發腫瘤的22%～33%。非典型腦膜瘤是腦膜瘤病理分型中的一種，為顱內低度惡性原發腫瘤，WHO 分級為Ⅱ級，該腫瘤具有較高侵襲性，且易復發，經手術切除后效果差，預后欠佳。通過隨訪70 例非典型腦膜瘤患者，分析影響患者無進展生存期的影響因素，為臨床治療提供依據[1]。

1.資料與方法

1.1 一般資料

收集安徽醫科大學第一附屬醫院神經外科2006 年1 月—2019 年12 月行手術治療且術后病理證實為非典型腦膜瘤患者70例，病例均為首次發病，無復發行再次手術者，術后病理均由安徽醫科大學第一附屬醫院病理科檢驗證實。經醫院倫理委員會批準，所有患者及其家屬擁有知情權并簽署知情同意書。

1.2 納入及排除標準

納入標準：（1）均為首次行手術治療且術后病理證實為非典型腦膜瘤患者；（2）手術分級根據Simpson 分級為I、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ類者；（3）隨訪資料完整，無失訪。排除標準：（1）既往有其他顱內腫瘤或者身體其他部位疾病者；（2）既往行顱內手術治療者；（3）因身體狀況或者其他原因，僅僅行活檢或者手術分級為Simpson V 級者；（4）患者及家屬不配合隨訪者。

1.3 統計學方法

通過SPSS 22進行數據處理，分析年齡、性別、手術切除程度、是否位于顱底、Ki-67 陽性指數、腫瘤直徑及是否有腦或者顱骨侵襲等各個因素對患者無進展生存期的影響，單因素生存分析采用Kaplan-Meier 法，多因素生存分析采用Cox 回歸模型，以P＜0.05 為差異有統計學意義。

2.結果

70 例患者總回訪時間為11 ～156 個月，其中復發或死亡共25 例，無進展者共45 例。通過Kaplan-Meier 法和Cox 回歸模型分析患者年齡、性別、腫瘤切除程度、腫瘤直徑、腫瘤部位、是否有腦侵襲或骨侵襲及Ki-67 陽性指數，可見腫瘤直徑≥5cm、腫瘤未全切、具有腦侵襲或骨侵襲及Ki-67 陽性指數≥8%影響患者無進展生存期，見表1。

表1 非典型腦膜瘤相關病例資料比較

2.1 性別和年齡對非典型腦膜瘤術后無進展生存期影響

70 例患者中年齡≥53 歲者共36 例，年齡＜53 歲者共34例，通過分析發現年齡與非典型腦膜瘤術后無進展生存期無明顯相關（P=0.172）。男性患者共30 例，女性患者40 例，通過分析可見性別與非典型腦膜瘤術后無進展生存期無明顯相關（P=0.262）。

2.2 腫瘤切除程度、腫瘤部位、腫瘤直徑、是否有腦侵襲或骨侵襲及Ki-67 陽性指數對非典型腦膜瘤術后無進展生存期影響

70 例患者中腫瘤全切患者共56 例，非全切共14 例，計算分析可知腫瘤未全切與非典型腦膜瘤術后無進展生存期明顯相關（P＜0.05），相關生存曲線見圖1。腫瘤位于顱底者共16例，位于非顱底者共54 例，分析得出腫瘤位于顱底者與非典型腦膜瘤術后無進展生存期明顯相關（P=0.008），相關生存曲線見圖2。腫瘤直徑≥5cm 者共35 例，直徑＜5cm 者共35 例，分析可知腫瘤直徑≥5cm 與非典型腦膜瘤術后無進展生存期明顯相關（P=0.008），相關生存曲線見圖3。具有腦或者骨侵襲者共26 例，無腦或骨侵襲者共44 例，分析可知具有腦侵襲或骨侵襲與非典型腦膜瘤術后無進展生存期明顯相關（P＜0.05），相關生存曲線見圖4。Ki-67 陽性指數≥8%者共34 例，Ki-67陽性指數＜8%者共36 例，Ki-67 陽性指數≥8%與非典型腦膜瘤術后無進展生存期明顯相關（P ＜0.05），相關生存曲線見圖5。

圖1 腫瘤切除程度對非典型腦膜瘤無進展生存期影響生存曲線

圖2 腫瘤部位對非典型腦膜瘤無進展生存期影響生存曲線

圖3 腫瘤最大直徑對非典型腦膜瘤無進展生存期影響生存曲線

圖5 Ki-67 陽性指數對非典型腦膜瘤無進展生存期影響生存曲線

2.4 通過Cox 回歸模型分析年齡、性別、腫瘤直徑、腫瘤切除程度、腫瘤部位、是否有腦侵襲或骨侵襲及Ki-67 陽性指數，通過多因素分析可見年齡，切除程度，腫瘤最大直徑，有腦或骨侵襲對非典型腦膜瘤患者無進展生存有影響，具體結果見表2。

表2 腦瘤患者相關因素Cox 模型分析結果

3.討論

非典型腦膜瘤是一種易復發顱內原發腫瘤，預后相較于WHO I 級腦膜瘤明顯差，通過分析，了解影響非典型腦膜瘤預后的相關因素，共納入70例患者，其中隨訪期間復發或死亡患者共25例，未復發患者共45 例，通過SPSS 數據分析提示年齡、性別及腫瘤部位與患者預后無明顯相關，而腫瘤切除程度、Ki-67 陽性指數、腫瘤直徑及存在顱骨或腦侵襲有明顯相關[2]。

目前非典型腦膜瘤的主要治療方法是手術切除腫瘤[3]，有研究表明手術完全切除腫瘤包括擴大范圍切除腦膜及相鄰部位顱骨具有更好的療效，在我們的隨訪過程中發現原位非典型腦膜瘤切除后，相鄰手術部位腦膜再次異常增生，導致腫瘤復發，個別患者數次行手術治療，腫瘤仍沿著腦膜分布部位復發，考慮腫瘤相鄰部位腦膜存在變異可能，導致異常增殖，但是手術擴大切除范圍目前暫無定論，而且實際手術過程中，因非典型腦膜瘤可能位于重要血管及神經周圍，手術完全切除腫瘤可能會損傷神經及血管，一般會選擇部分切除，但殘留部分會引起腫瘤復發，引起患者不良預后。對于未全切腫瘤，有相關報道提出行立體定向放射治療[4]，可以有效延緩腫瘤復發。也有相關研究指出，針對非典型腦膜瘤術后易復發的特性，即使腫瘤完全切除，也可以術后常規行放射治療，減少術后復發幾率，但考慮全腦放射治療對腦組織的損害，目前術后全腦放療仍具有爭議[5-6]。

Ki-67 是一種反應腫瘤增殖能力的指標，Ki-67 陽性指數越高，腫瘤增殖能力越強，生長速度越快。本次Ki-67 陽性指數范圍為2%～30%，平均為8%左右，根據這個結果，我們把Ki-67 陽性指數分為≥8%和＜8%兩組，通過分析，我們發現兩組間差異有統計學意義，認為Ki-67 陽性指數越高，患者預后更差。Ki-67 陽性指數高的患者考慮復發可能性較大，手術后可行全腦放療，抑制腫瘤生長。也有研究探討對于惡性程度高的腦膜瘤采取輔助化療及靶向治療，目前輔助化療的藥物包括干擾素、羥基脲、生長抑素及類似物等，但臨床應用較少，具體療效需進一步研究。惡性腫瘤靶向治療是現在的研究熱點，對于非典型腦膜瘤，也可以試驗性行靶向治療[7]。

根據最新的WHO 關于非典型腦膜瘤的診斷標準，腦組織受侵犯已確定可作為獨立的一條病理學診斷標準。雖然具有腦組織侵犯并不一定代表腫瘤惡性程度增高，但是相關研究指出，具有腦侵襲或者顱骨侵襲患者更易復發，預后更差。本次通過分析可以看出，腦侵襲或者伴有骨侵襲患者預后更差。腫瘤直徑與腦或者骨侵襲相關，腫瘤直徑越大，越易形成腦或者顱骨侵襲，所以腫瘤直徑與患者預后有相關性[8]。

有文獻報道指出腫瘤生長部位與腫瘤預后相關，通過我們的分析可以發現，位于顱底的非典型腦膜瘤因位置較深，周圍重要神經血管較多，手術難度較大，導致腫瘤難以全切，且擴大切除硬腦膜及顱骨難度更大，所以位于顱底的腦膜瘤預后更差可能與術后腫瘤殘留有關。也有文獻指出位于顱底的非典型腦膜瘤預后更好，考慮可能位于顱底的腦膜的異常增生能力較弱，需要進一步研究證實。

非典型腦膜瘤仍然是臨床治療的一個難點，手術仍然是治療非典型腦膜瘤的主要治療方法，對于手術來說，全切腫瘤仍然是我們的追求，而對于難以全切腫瘤，術后可以試行立體定向放射治療，具有一定的抑制腫瘤復發效果，改善患者預后[9]。通過分析可以看出，Ki-67 陽性指數高或者已有腦、顱骨侵襲或者腫瘤直徑較大的患者預后差，可以行術后輔助全腦放療，也可以試行化療及靶向治療[10]，但具體療效需進一步探討。由于非典型腦膜瘤患者的預后較惡性腫瘤好，本次隨訪時間較短，病例數較少，有待進一步研究探討[11]。