長效干擾素 α-2b聯合阿德福韋酯或恩替卡韋治療耐藥HBeAg陽性乙型肝炎療效及安全性比較

沙尼亞·尼亞孜 柯比努爾·吐爾遜 潘珂君 孫曉風

目前，國內應用拉米夫定治療的慢性乙型肝炎(簡稱乙肝)患者仍較多，但隨著用藥時間的增加，耐藥風險也隨之增加[1-2]。有研究表明長效干擾素和核苷(酸)類似物聯合用藥治療出現耐藥e抗原陽性的乙肝患者有一定效果[3]，但關于哪種聯合方案可獲得更佳的臨床效果尚無定論。為此，本研究進行了長效干擾素聯合恩替卡韋或阿德福韋酯治療的臨床效果及安全性比較，現將結果報道如下。

資料與方法

一、一般資料

研究納入86例耐藥e抗原陽性乙肝患者，均來自新疆醫科大學第一附屬醫院2016年10月-2018年1月收治。納入標準：①患者疾病診斷均符合慢性乙型肝炎防治指南(2015年版)[4]中相關標準；②患者均為拉米夫定耐藥；③HBeAg 陽性半年以上者。排除標準：①同時感染其他類型肝炎病毒者；②合并其他肝病者；③巨細胞病毒感染者；④人獲得性免疫缺陷病毒感染者；⑤未得到控制的嚴重糖尿病和甲狀腺疾病患者；⑥嚴重血液系統疾病患者；⑦妊娠和哺乳期女性患者；⑧精神異常者。本次研究在經本院醫學倫理委員會批準和患者及其家屬的同意下執行，以隨機數字表法將患者分成各43例的兩組，其中以長效干擾素 α-2b聯合阿德福韋酯治療的患者歸為A組，以長效干擾素 α-2b聯合恩替卡韋治療的患者歸為B組。兩組的性別、年齡和肝功能各指標等一般資料比較無統計學差異(P>0.05)，具可比性，見表1。

表1 兩組的一般資料比較

二、治療方法

A組：皮下注射聚乙二醇長效干擾素α-2b(廠家：愛爾蘭先靈葆雅公司生產，批號：20160423；規格：80 μg/支)，劑量1.0 μg/kg，每周1次；口服阿德福韋酯(廠家：北京雙鷺藥業股份有限公司生產，批號:160321，規格: 10 mg*10片)，每天1片。

B組：皮下注射聚乙二醇長效干擾素α-2b，用量與A組相同；口服恩替卡韋(江西青峰藥業有限公司生產，批號:20160617，規格: 0.5 mg*10片)，每天2片。

兩組均治療48周，隨訪24周。

三、觀察指標與檢測方法

治療應答情況：(1)病毒學應答：檢測患者的血清 HBV DNA，血清 HBV DNA 絕對水平< 60 U/mL為病毒學完全應答，計算兩組的病毒完全應答率；(2)生化學應答：檢測患者血清ALT水平，ALT水平<40 U/L為生化學完全應答，計算兩組的生化學應答率。

血清學指標：檢測患者的HBeAg 血清學轉換情況及HBeAg、HBsAg和HBV DNA的轉陰情況，HBeAg 血清學轉換指HBeAg 轉陰且抗-HBe轉陽；HBeAg和HBsAg轉陰指血清檢測中未檢測到HBeAg或HBsAg；HBV DNA轉陰指檢測不到或低于檢測下限(<500 拷貝/mL)。

安全性評價：統計兩組患者治療期間出現發熱、注射部位疼痛和皮疹等不良反應情況。

以上血清HBV標志物中ALT采用酶法檢測，HBeAg、HBsAg采用微粒酶免疫法檢測，檢測儀器均為美國雅培公司生產的Cil6200型全自動生化一體機；HBV DNA采用PCR法檢測，檢測儀器為美國ABI公司生產的7500型實時定量擴增儀。檢測時間點為治療24周、48周及隨訪24周時。

四、統計學分析

SPSS 21.0統計學軟件對研究所得數據處理，計數資料以百分率表示，組間差異以卡方檢驗；計量數據以均數±標準差表示，組間差異以t檢驗；以α=0.05為檢驗水準，當P<0.05時，為差異有統計學意義。

結 果

一、兩組治療應答情況

治療24、48周及隨訪24周，兩組治療的病毒學應答率和生化學應答率比較均無統計學差異(P>0.05)。見表2。

表2 兩組治療應答情況比較[n(%)]

二、兩組的血清學各指標情況比較

治療24、48周及隨訪24周，B組的HBeAg血清學轉換情況均優于A組(P<0.05)，兩組的HBeAg轉陰、HBsAg轉陰和HBV DNA轉陰情況比較均無統計學差異(P>0.05)。見表3。

表3 兩組血清學各指標情況比較[n(%)]

三、安全性評價

治療期間，兩組患者出現的不良反應主要為消化道不適、注射部位疼痛、脫發等。A組、B組的不良反應總發生率分別為30.23%和27.91%，組間比較不存在統計學差異(P>0.05)。詳見表4。

表4 兩組的安全性評價[n(%)]

討 論

乙肝病毒變異導致的耐藥問題日益突出，受到廣大醫生和患者的重視。目前，多建議在乙肝患者出現拉米夫定耐藥后更換為其他核苷(酸)類似物或長效干擾素治療。但有研究顯示，單用阿德福韋酯、恩替卡韋或聚乙二醇長效干擾素α-2b的效果均不能令人滿意[1,2]。如何有效提高出現耐藥乙肝患者的治療效果，延緩病情進展，亟需更深層次的研究證實。

從相關文獻對長效干擾素(聚乙二醇長效干擾素α-2b)和核苷(酸)類似物(阿德福韋酯和恩替卡韋)的藥理機制分析可以看出兩者的抗病毒作用的靶點和機制不同，不存在相互競爭抑制，兩者聯用或許可改善耐藥乙肝患者的治療效果[5-7]。本研究中，兩組治療24、48周及隨訪24周，B組患者的HBeAg血清學轉換情況均優于A組(P<0.05)，兩組治療應答和HBeAg、HBsAg、HBV DNA轉陰的情況及治療期間的不良反應情況比較差異較小(P>0.05)。結果提示，長效干擾素 α-2b聯合恩替卡韋治療耐藥e抗原陽性乙肝對患者的HBeAg血清學轉換改善更為明顯，兩種聯合方案對患者的其他療效指標改善和安全性相當。對結果分析：核苷(酸)類似物對乙肝病毒復制的持續抑制，有利于長效干擾素發揮免疫調節作用，而長效干擾素又可降低核苷(酸)類似物耐藥的產生，兩者聯合可以優勢互補，獲得較好的治療效果[8]；HBsAg消失或促進血清學轉換是慢性乙肝抗病毒治療關鍵[9]，兩組在改善患者血清學轉換方面的差異，分析可能與恩替卡韋可選擇性的抑制HBV DNA復制，發揮更強的抗病毒活性有關。Lee[10]的相關研究亦顯示，恩替卡韋較其他核苷(酸)類似物具有更好的抗病毒治療效果和維持時間長，且耐藥率低，與本研究結果相近。

綜上所述，長效干擾素 α-2b聯合阿德福韋酯或恩替卡韋治療耐藥e抗原陽性乙型肝炎均具有較好的臨床治療效果。其中，恩替卡韋參與的聯合治療方案能明顯改善患者的HBeAg血清學轉換情況，應用價值更高。