血清CRP、LDH 水平及貧血與難治性或復(fù)發(fā)性非霍奇金淋巴瘤預(yù)后關(guān)系的探討

劉文霞，王曉雪，何濤

1營口市中心醫(yī)院血液科，遼寧 營口 115000

2中國醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院血液科，沈陽 110001

淋巴瘤是發(fā)生于淋巴結(jié)或其他淋巴組織的血 液系統(tǒng)惡性腫瘤，異質(zhì)性高。臨床上，非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgkin lymphoma，NHL）較霍奇金淋巴瘤常見，初始誘導(dǎo)療法治療無效或緩解后容易復(fù)發(fā)，且治療效果差，預(yù)后不良[1]。對于復(fù)發(fā)后經(jīng)誘導(dǎo)療法治療后治療反應(yīng)率低下的難治性淋巴瘤患者，通常采用異環(huán)磷酰胺+卡鉑+依托泊苷（ICE）、地塞米松+阿糖胞苷+順鉑（DHAP）等挽救治療方案進(jìn)一步治療[2-3]。若復(fù)發(fā)性淋巴瘤對挽救療法有反應(yīng)，則采取大劑量沖擊化療及后續(xù)同體造血干細(xì)胞移植的治療方法[4]。利妥昔單抗（rituximab，R）聯(lián)合ICE（即ICE+R）或DHAP+R挽救治療方案結(jié)合自體造血干細(xì)胞移植治療復(fù)發(fā)性和大B細(xì)胞型淋巴瘤具有不同的臨床效果[5]。雖然關(guān)于復(fù)發(fā)和難治性淋巴瘤的挽救治療方案較多，但是如何選擇合適的治療方案并判斷預(yù)后，需進(jìn)一步探索。國際預(yù)后指數(shù)（international prognostic index，IPI）、改良國際預(yù)后指數(shù)（revised-international prognostic index，R-IPI）是目前公認(rèn)的用于評估新確診NHL患者預(yù)后的重要指標(biāo)[6]。此外，還有一些指標(biāo)用于評價如自體造血干細(xì)胞移植的效果，如移植前化療敏感性，從診斷至復(fù)發(fā)的時間不超過12個月及二線治療的年齡校正IPI（secondary age-adjusted IPI，saaIPI）[7]。對于適用于和不適用于接受自體造血干細(xì)胞移植的難治性或復(fù)發(fā)性NHL患者預(yù)后指標(biāo)的比較尚未實(shí)施[8]。為了探討血清C反應(yīng)蛋白（C-reactive protein，CRP）、乳酸脫氫酶（lactate dehydrogenase，LDH）、血紅蛋白（hemoglobin，Hb）對難治性或復(fù)發(fā)性NHL患者預(yù)后的預(yù)測價值，現(xiàn)報道如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象

選取2005年5月至2017年5月營口市中心醫(yī)院收治的難治性或復(fù)發(fā)性NHL患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：采取ICE、DHAP單獨(dú)或聯(lián)合R進(jìn)行治療的挽救性治療方案；患者年齡＞18歲；經(jīng)病理診斷確診為惡性NHL；難治性或復(fù)發(fā)性的定義符合Cheson療效評價標(biāo)準(zhǔn)[9]。排除標(biāo)準(zhǔn)：患有相關(guān)心臟疾病；人類免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus，HIⅤ）-1/2抗體陽性。根據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，本研究共納入60例難治性或復(fù)發(fā)性NHL患者。所有患者的年齡為 38.3～65.7歲，平均（52.0±6.6）歲；NHL類型：彌散性大B細(xì)胞淋巴瘤46例，外周T細(xì)胞淋巴瘤5例，血管免疫母細(xì)胞性T細(xì)胞淋巴瘤3例，濾泡性淋巴瘤4例和間變性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase，ALK）陰性的間變性大細(xì)胞淋巴瘤2例。所有患者淋巴瘤組織類型由本院血液病理學(xué)專家最終診斷確定。本研究經(jīng)過醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審核批準(zhǔn)，患者及家屬均對本研究知情同意并簽署知情同意書。

1.2 治療方案和療效評估

全部患者均以R聯(lián)合環(huán)磷酰胺+多柔比星+長春新堿+潑尼松（CHOP）（即R+CHOP）方案或其他方案作為誘導(dǎo)治療方案，以ICE或DHAP化療方案作為挽救治療方案，當(dāng)免疫組化染色結(jié)果證實(shí)CD20陽性時，則采取ICE+R或DHAP+R方案進(jìn)行治療。采用治療反應(yīng)率對治療效果進(jìn)行評價，其中，完全緩解：所有與淋巴瘤相關(guān)的臨床表現(xiàn)和實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)消失；部分緩解：兩處可測出病灶的直徑之和縮小50%以上，不可測出病灶的直徑之和至少縮小50%；疾病進(jìn)展：可測出病灶的直徑之和增加大于50%或出現(xiàn)新病灶；穩(wěn)定性病變：疾病處于部分緩解和疾病進(jìn)展之間的任何狀態(tài)[10]。

1.3 觀察指標(biāo)

評價血清CRP、LDH和Hb等實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)對患者預(yù)后的影響。CRP的正常值參考范圍為5～10 mg/L，LDH的正常值參考范圍為100～300 U/L，Hb的正常值參考范圍為110～160 g/L。根據(jù)正常值參考范圍，將CRP＞10 mg/L判定為CRP水平異常升高，反之為正常；將LDH＞300 U/L判定為LDH水平異常升高，反之為正常；將Hb＜110 g/L判定為Hb水平異常降低（即貧血），反之為正常。根據(jù)上述3個指標(biāo)建立綜合評價指標(biāo)LAC指數(shù)，評價挽救療法開始之后其對總生存情況的影響，將LDH、貧血（anemia）、CRP三個指標(biāo)中有1項或以上指標(biāo)的水平異常的患者歸為高危組，反之歸為低危組。參照美國東部腫瘤協(xié)作組（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）評分標(biāo)準(zhǔn)對患者的體能狀態(tài)（performance status，PS）進(jìn)行評分[11]。

1.4 統(tǒng)計學(xué)分析

采用SAS 9.4軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計分析。計數(shù)資料以例數(shù)和率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。采用各預(yù)后因素的風(fēng)險比（hazard ratio，HR）及 95%可信區(qū)間（95% confidence interval，95% CI）描述各預(yù)后因素對OS的預(yù)測作用。采用Kaplan-Meier法繪制生存曲線，生存情況的比較采用Logrank檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床特征

60例難治性或復(fù)發(fā)性NHL患者中，男34例，女26例；PS得分為0～1分者31例，PS得分為2～4分者29例；組織學(xué)分型：彌散性大B細(xì)胞淋巴瘤37例，非彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤23例；Ann Arbor臨床分期為Ⅰ～Ⅱ期34例，Ann Arbor臨床分期為Ⅲ～Ⅳ期26例；誘導(dǎo)治療方案中，36例患者行R+CHOP方案，24例患者行其他方案；挽救治療方案中，行ICE方案者32例（10例患者行ICE+R方案），行DHAP方案者28例（6例患者行DHAP+R方案）；CRP水平異常升高者28例，LDH水平異常升高者36例，Hb水平異常降低者30例。

2.2 難治性或復(fù)發(fā)性NHL 患者預(yù)后影響因素的單因素分析

單因素Cox模型分析結(jié)果顯示，年齡、性別、PS得分、組織學(xué)分型、IPI、誘導(dǎo)治療方案與難治性或復(fù)發(fā)性NHL患者的預(yù)后可能無關(guān)，Ann Arbor臨床分期、挽救治療方案、CRP水平、LDH水平、Hb水平與難治性或復(fù)發(fā)性NHL患者的預(yù)后可能有關(guān)。（表 1）

表1 難治性或復(fù)發(fā)性NHL患者預(yù)后影響因素的單因素分析（n=60）

2.3 難治性或復(fù)發(fā)性NHL 患者預(yù)后影響因素的多因素分析

將單因素分析中有統(tǒng)計學(xué)意義的變量納入多因素Cox比例風(fēng)險模型進(jìn)行分析（賦值為Ann Arbor臨床分期：Ⅰ/Ⅱ期=0，Ⅲ/Ⅳ期=1；挽救治療方案：ICE/ICE+R=0，DHAP/DHAP+R=1；CRP≤10 mg/L=0，CRP＞10 mg/L=1；LDH≤300 U/L=0，LDH＞300 U/L=1；Hb≥110 g/L=0，Hb＜110 g/L=1），結(jié)果顯示，采取挽救治療方案DHAP/DHAP+R、CRP水平異常升高、Hb水平異常降低、LDH水平異常升高均是難治性或復(fù)發(fā)性NHL患者預(yù)后的獨(dú)立危險因素。（表2）

表2 難治性或復(fù)發(fā)性NHL患者預(yù)后影響因素的多因素分析（n=60）

2.4 生存分析

2.4.1 血清CRP、LDH 水平及貧血對難治性或復(fù)發(fā)性NHL 患者生存情況的影響 難治性或復(fù)發(fā)性NHL患者中，血清CRP水平正常和血清CRP水平異常升高患者的中位生存期分別為38.0個月（95% CI：28.00～45.00）和 23.0 個月（95% CI：12.00～30.00），Log-rank檢驗(yàn)結(jié)果顯示，二者的生存情況比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=13.092，P＜0.01）（圖1）。血清LDH水平正常和血清LDH水平異常升高患者的中位生存期分別為43.0個月（95% CI：35.00～50.00）和20.0個月（95% CI：14.00～27.00），Log-rank檢驗(yàn)結(jié)果顯示，二者的生存情況比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=21.581，P＜0.01）（圖2）。Hb正常和貧血患者的中位生存期分別為38.0個月（95% CI：30.00～47.00）和17.0個月（95% CI：12.00～26.00），Log-rank檢驗(yàn)結(jié)果顯示，二者的生存情況比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=14.595，P＜0.01）（圖3）。

圖1 血清CRP 水平正常和異常升高的難治性或復(fù)發(fā)性NHL 患者的總生存曲線

圖2 血清LDH 水平正常和異常升高的難治性或復(fù)發(fā)性NHL 患者的總生存曲線

圖3 Hb 正常和貧血的難治性或復(fù)發(fā)性NHL 患者的總生存曲線

2.4.2LAC 指數(shù)對難治性或復(fù)發(fā)性NHL患者生存情況的影響 60例難治性或復(fù)發(fā)性NHL患者中，高危組患者32例，低危組患者28例。Cox比例風(fēng)險模型回歸分析結(jié)果顯示，LAC指數(shù)是難治性或復(fù)發(fā)性NHL患者預(yù)后的高危因素（HR=3.741，95% CI：2.024～6.914，P＜0.01）。高危組和低危組患者的中位生存期分別為18.0個月（95% CI：12.00～25.00）和40.0個月（95% CI：31.00～49.00）；Log-rank檢驗(yàn)結(jié)果顯示，高危組和低危組患者的生存情況比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=20.144，P＜0.01）。低危組患者對治療的總體反應(yīng)率為71.43%（20/28），完全緩解率為50.00%（14/28），分別明顯高于高危組的21.88%（7/32）、9.38%（3/32），差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=14.816、12.137，P＜0.01）。

2.4.3 不同挽救治療方案對難治性或復(fù)發(fā)性NHL患者生存情況的影響 行ICE/ICE+R治療方案患者的中位生存期為35.0個月（95% CI：25.00～42.00），行DHAP/DHAP+R方案患者的中位生存期為27.0個月（95% CI：14.00～33.00），Log-rank檢驗(yàn)結(jié)果顯示，不同挽救治療方案患者的生存情況比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=4.331，P＜0.05）（圖4）。其中，在行ICE/ICE+R治療方案的32例患者中，低危組（n=22）和高危組（n=10）患者的中位生存期分別為40.0個月（95% CI：32.00～50.00）和16.0個月（95% CI：9.00～25.00），Log-rank檢驗(yàn)結(jié)果顯示，其生存情況比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=8.088，P=0.004）。在行DHAP/DHAP+R治療方案的28例患者中，低危組（n=6）和高危組（n=22）患者的中位生存期分別為45.0個月（95% CI：30.00～59.00）和21.0個月（95% CI：11.00～27.00），Log-rank檢驗(yàn)結(jié)果顯示，二者的生存情況比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=7.518，P=0.006）。

圖4 行ICE/ICE+R方案（n=32）和行DHAP/DHAP+R方案（n=28）難治性或復(fù)發(fā)性NHL 患者的總生存曲線

3 討論

本研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)ICE或DHAP方案進(jìn)行挽救性治療后，若患者的血清CRP、LDH水平升高，并合并貧血，往往預(yù)后惡化。目前，國際認(rèn)可的IPI、RIPI、國際預(yù)后評分（international prognostic score，IPS）等NHL預(yù)后預(yù)測指標(biāo)均引入了CRP、LDH和貧血相關(guān)指標(biāo)，表明CRP、LDH和貧血相關(guān)指標(biāo)在NHL預(yù)后的預(yù)測中可能具有很高的應(yīng)用價值。

CRP是一種急性期反應(yīng)蛋白，其水平隨著機(jī)體感染嚴(yán)重程度的增加而升高。巨噬細(xì)胞或脂肪細(xì)胞分泌的血清白細(xì)胞介素（interleukin，IL）-6水平升高可促進(jìn)血清CRP水平的升高。IL-6是淋巴細(xì)胞生長和分化的重要細(xì)胞因子，T淋巴細(xì)胞、B淋巴細(xì)胞均可分泌IL-6。有研究發(fā)現(xiàn)，IL-6與多種淋巴增殖性疾病的發(fā)生有關(guān)，且是彌散性大B細(xì)胞淋巴瘤患者完全緩解和無失敗生存率的獨(dú)立影響因素，CRP與Ann Arbor臨床分期密切相關(guān)[12-13]，均說明CRP與疾病的進(jìn)展關(guān)系密切。血清LDH水平可以間接地反映體內(nèi)的腫瘤負(fù)荷情況。NHL患者血清LDH水平的升高與疾病進(jìn)展有關(guān)。LDH水平可預(yù)測大細(xì)胞淋巴瘤的復(fù)發(fā)情況和生存期，血清LDH水平升高提示患者緩解期和生存期縮短[14]。

貧血亦是NHL預(yù)后的重要預(yù)測指標(biāo)。淋巴瘤患者發(fā)生貧血的原因尚不明確，自發(fā)免疫性溶血、骨髓疾病和炎癥因子的作用是其可能的發(fā)生機(jī)制。慢性疾病患者貧血的原因多為骨髓紅細(xì)胞發(fā)育不良、紅細(xì)胞壽命縮短及促紅細(xì)胞生成素減少[15]。淋巴瘤患者貧血可能與淋巴瘤和炎性細(xì)胞分泌的IL-1、IL-6、IL-10和腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）細(xì)胞因子水平升高有關(guān)，這些細(xì)胞因子在體外可導(dǎo)致促紅細(xì)胞生成素減少，并抑制紅系祖細(xì)胞對促紅素的反應(yīng)。另一方面，鐵調(diào)素是一種受鐵離子調(diào)節(jié)的由25個氨基酸組成的急性期反應(yīng)蛋白，它的產(chǎn)生受脂多糖和IL-6誘導(dǎo)，提示慢性疾病患者貧血與機(jī)體對離子穩(wěn)態(tài)產(chǎn)生的免疫反應(yīng)有關(guān)。

既往研究認(rèn)為炎性細(xì)胞因子與貧血可能有關(guān)[16-17]。本研究經(jīng)多因素Cox比例風(fēng)險模型分析發(fā)現(xiàn)，血清中升高的CRP、LDH水平和貧血是復(fù)發(fā)性和難治性NHL患者總生存期的獨(dú)立危險因素。本研究采用LAC指數(shù)和其他國際預(yù)后指標(biāo)（IPI、PS、Ann Arbor臨床分期、誘導(dǎo)療法和挽救性療法）對NHL患者預(yù)后的影響進(jìn)行分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，低危組患者的完全緩解率和總體反應(yīng)率均明顯高于高危組，提示血清CRP、LDH、貧血和LAC指數(shù)均是判斷NHL患者不良預(yù)后的有效指標(biāo)。本研究發(fā)現(xiàn)，IPI指數(shù)與NHL患者預(yù)后可能無關(guān)，這可能是由于本研究納入的病例數(shù)較少或隨訪期時間過短。

綜上所述，經(jīng)不同挽救治療方案進(jìn)行治療后，血清中高水平的CRP、LDH及貧血均是難治性或復(fù)發(fā)性NHL患者預(yù)后差的獨(dú)立危險因素。由于本研究納入的病例數(shù)較少，今后仍需擴(kuò)大樣本量進(jìn)一步研究，以尋找更佳的治療方案。