順鉑聯(lián)合氟尿嘧啶與順鉑聯(lián)合多西他賽治療局部晚期食管鱗狀細(xì)胞癌的臨床療效

崔東，吳笑，馮雨，李瑞杰，錢如林#

河南省胸科醫(yī)院1胸外科，2腫瘤內(nèi)科，鄭州 450008

根據(jù)流行病學(xué)顯示，全球50%以上的食管癌發(fā)生在中國(guó)，且食管癌的發(fā)病具有地區(qū)性分布特點(diǎn)，在太行山區(qū)、大別山區(qū)、閩粵交界等地區(qū)多發(fā)，男性發(fā)病率高于女性，發(fā)病年齡以中老年常見(jiàn)，絕大多數(shù)中國(guó)食管癌的病理類型為鱗狀細(xì)胞癌[1]。食管癌的發(fā)生多由多種因素協(xié)同導(dǎo)致，如營(yíng)養(yǎng)不足、亞硝酸鹽、酗酒、吸煙、過(guò)熱或過(guò)快飲食以及遺傳因素等[2]。而有慢性食管炎、食管癌或胃癌家族史、食管黏膜重度不典型增生以及微量元素缺乏者為易發(fā)食管癌的高危人群。相當(dāng)數(shù)量的食管癌患者就診時(shí)即為局部晚期，發(fā)生腫瘤外侵或淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，錯(cuò)過(guò)了最佳的手術(shù)治療時(shí)期，臨床多選擇新輔助化療后手術(shù)或根治性放化療的治療方法[3-4]。氟尿嘧啶聯(lián)合順鉑為臨床常用的食管癌化療方案，但其不良反應(yīng)較嚴(yán)重，主要表現(xiàn)為靜脈炎、腹痛、腹瀉、骨髓抑制等。多西他賽為紫杉醇類抗腫瘤藥物，用藥過(guò)程中可能存在過(guò)敏反應(yīng)、肝功能異常及體液潴留和骨髓抑制等風(fēng)險(xiǎn)，但與氟尿嘧啶的骨髓抑制作用相比，多西他賽的風(fēng)險(xiǎn)較小。另一方面，多西他賽可促進(jìn)微管蛋白裝配成穩(wěn)定的微管，同時(shí)抑制其解聚，導(dǎo)致喪失了正常功能的微管束的產(chǎn)生和微管的固定，從而抑制細(xì)胞的有絲分裂，在多種實(shí)體腫瘤的治療中已廣泛使用[5]。本文通過(guò)分析順鉑聯(lián)合氟尿嘧啶與順鉑聯(lián)合多西他賽治療局部晚期食管鱗狀細(xì)胞癌的臨床療效、不良反應(yīng)及對(duì)患者生活質(zhì)量的影響，旨在為局部晚期食管鱗狀細(xì)胞癌治療方案的選擇提供參考依據(jù)，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2017年1月至2019年2月河南省胸科醫(yī)院收治的局部晚期食管鱗狀細(xì)胞癌患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)病理檢查確診為局部晚期食管鱗狀細(xì)胞癌；②既往無(wú)化療史；③臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并其他惡性腫瘤；②合并嚴(yán)重腎功能不全；③合并心腦血管系統(tǒng)疾病；④卡氏功能狀態(tài)（Karnofsky performance status，KPS）評(píng)分＜70分。依據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，本研究共納入86例患者。根據(jù)治療方法的不同將患者分為對(duì)照組和觀察組，每組43例，觀察組患者采用順鉑聯(lián)合多西他賽治療，對(duì)照組患者采用順鉑聯(lián)合氟尿嘧啶治療。觀察組中，男26例，女17例；年齡39～78歲，平均（53.05±7.28）歲。對(duì)照組中，男25例，女18例；年齡40～78歲，平均（53.66±7.21）歲。兩組患者的性別、年齡比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 治療方法

對(duì)照組患者采用順鉑聯(lián)合氟尿嘧啶治療：氟尿嘧啶750 mg/m2，24 h持續(xù)靜脈滴注，第1～5天；順鉑75 mg/m2，靜脈滴注，第1天。患者在化療第1天可使用常規(guī)利尿劑，尿量需保持2000 ml/d以上，同時(shí)需給予常規(guī)保胃、止吐、保腎等必要措施治療。觀察組患者采用順鉑聯(lián)合多西他賽治療：多西他賽75 mg/m2，靜脈滴注，第1天；順鉑75 mg/m2，靜脈滴注，第1天。同樣給予水化、護(hù)胃、止吐、保腎藥物。所有患者化療21天為1個(gè)周期，共化療4個(gè)周期。

1.3 觀察指標(biāo)和評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

化療完成3周后，對(duì)兩組患者的臨床療效、不良反應(yīng)及生活質(zhì)量進(jìn)行比較。對(duì)患者進(jìn)行食管X線鋇餐檢查，依據(jù)國(guó)際抗癌聯(lián)盟制定的療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)對(duì)患者的臨床療效進(jìn)行評(píng)價(jià)：完全緩解（CR），腫瘤完全消失；部分緩解（PR），腫瘤最大直徑及最大垂直直徑的乘積縮小≥50%，其他病變無(wú)進(jìn)展；疾病穩(wěn)定（SD），腫瘤最大直徑及最大垂直直徑的乘積縮小＜50%或增大≤25%；疾病進(jìn)展（PD），腫瘤最大直徑及最大垂直直徑的乘積增大＞25%[6]。總有效率=（CR+PR）例數(shù)/總例數(shù)×100%。采用KPS量表評(píng)價(jià)患者的生活質(zhì)量：改善，KPS評(píng)分增加＞10分；穩(wěn)定，KPS評(píng)分增加或減少未超過(guò)10分；下降，KPS評(píng)分減少＞10分[7]。生活質(zhì)量改善率=改善例數(shù)/總例數(shù)×100%。采用美國(guó)國(guó)立癌癥研究所的常規(guī)毒性判定標(biāo)準(zhǔn)（National Cancer Institut-common toxicity criteria，NCI-CTC）對(duì)患者的不良反應(yīng)進(jìn)行評(píng)價(jià)[8]。采用免疫沉淀吸附法檢測(cè)兩組患者治療前后的血清癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）和鱗狀上皮細(xì)胞癌抗原（squamous cell carcinoma antigen，SCC-Ag）水平。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 26.0軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以例數(shù)和率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效的比較

觀察組患者的總有效率為81.40%（35/43），高于對(duì)照組的65.12%（28/43），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=3.957，P=0.047）。（表1）

表1 兩組患者的臨床療效

2.2 生活質(zhì)量的比較

治療后觀察組患者的生活質(zhì)量改善率為88.37%，高于對(duì)照組的65.12%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=6.515，P=0.011）。（表2）

表2 治療后兩組患者的生活質(zhì)量[n（%）]*

2.3 不良反應(yīng)發(fā)生情況的比較

兩組患者在治療后均出現(xiàn)了不同程度的不良反應(yīng)。觀察組患者靜脈炎、骨髓抑制、惡心嘔吐的發(fā)生率均低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；兩組患者肝功能不全、腎功能不全的發(fā)生率比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。（表3）

2.4 腫瘤標(biāo)志物水平的比較

治療前，兩組患者的CEA、SCC-Ag水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后兩組患者的CEA、SCC-Ag水平均低于本組治療前，且觀察組患者的CEA、SCC-Ag水平均低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。（表4）

表3 治療后兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況的比較

表4 治療前后兩組患者血清腫瘤標(biāo)志物水平的比較（±s）

表4 治療前后兩組患者血清腫瘤標(biāo)志物水平的比較（±s）

注：a與本組治療前比較，P＜0.05；b與觀察組治療后比較，P＜0.05

指標(biāo)C E A（m g/m l）S C C-A g（U/m l）治療前治療后治療前治療后3 3.3 3±5.1 2 2 0.3 3±1.2 3 a b 2.1 5±1.5 6 1.1 3±0.5 6 a b 3 4.1 2±3.2 6 1 1.2 3±2.1 2 2.1 1±1.5 6 0.5 2±1.0 2時(shí)間對(duì)照組（n=4 3）觀察組（n=4 3）

3 討論

食管癌的發(fā)生由多種因素共同導(dǎo)致，吸煙、酗酒、食用過(guò)燙的食物被認(rèn)為是中國(guó)食管癌高發(fā)的原因，而一些飲食差異，如有的地區(qū)喜食辣食或腌制的食物，或一些遺傳因素也與食管癌的發(fā)生有著密切的聯(lián)系。食管癌早期并無(wú)特異性表現(xiàn)，在臨床診斷時(shí)常為中晚期，錯(cuò)過(guò)了最佳手術(shù)治療時(shí)間，常需要新輔助化療后手術(shù)治療。對(duì)于姑息性手術(shù)切除的患者或術(shù)后局部復(fù)發(fā)患者需要同步放化療，同步放化療對(duì)控制腫瘤病灶，降低轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)率具有明顯優(yōu)勢(shì)，可提高患者的生存率[9-10]。化療是局部晚期食管癌患者治療過(guò)程中必不可少的階段，以往臨床使用5-氟尿嘧啶聯(lián)合順鉑治療，對(duì)腫瘤的治療效果尚可，但是患者的耐受性較差，多數(shù)患者在治療過(guò)程中發(fā)生較為嚴(yán)重的不良反應(yīng)，中途退出治療者較多，達(dá)不到預(yù)期的治療效果。目前臨床一直在探索適合的化療方案治療食管癌[11-12]。

氟尿嘧啶是一種抗代謝抗腫瘤藥物，其在抗腫瘤治療中的作用機(jī)制主要是抑制胸腺嘧啶核苷酸合成酶的活性，從而阻止脫氧核苷酸向胸腺嘧啶核苷酸的轉(zhuǎn)換，進(jìn)而抑制腫瘤細(xì)胞內(nèi)DNA合成，發(fā)揮抑制腫瘤生長(zhǎng)的作用[13-14]。此外，氟尿嘧啶對(duì)腫瘤細(xì)胞內(nèi)RNA的合成也具有一定的抑制作用[15]。有研究報(bào)道，采用順鉑聯(lián)合氟尿嘧啶方案進(jìn)行同步放化療時(shí)，食管癌患者的2年復(fù)發(fā)率可達(dá)40%以上，說(shuō)明順鉑聯(lián)合氟尿嘧啶治療食管癌的臨床療效欠佳[16]。本研究結(jié)果表明，觀察組患者的總有效率為81.40%，高于對(duì)照組的65.12%（P＜0.05）；治療后觀察組患者的生活質(zhì)量改善率為88.37%，高于對(duì)照組的65.12%（P＜0.05）；觀察組患者靜脈炎、骨髓抑制、惡心嘔吐的發(fā)生率均低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。說(shuō)明順鉑聯(lián)合多西他賽治療食管鱗狀細(xì)胞癌的臨床療效較好，患者的生活質(zhì)量較高且不良反應(yīng)發(fā)生率較低。多西他賽屬于紫杉醇類抗腫瘤藥物，其與紫杉醇有著相同的治療作用，主要是促進(jìn)微管蛋白裝配成微管，且不改變?cè)z的數(shù)目，對(duì)微管的解聚具有抑制作用，可導(dǎo)致微管束異常排列，形成星狀體，從而使紡錘體無(wú)法發(fā)揮正常功能[17-18]。此外，多西他賽在患者細(xì)胞內(nèi)的濃度較紫杉醇高3倍，在細(xì)胞內(nèi)停留的時(shí)間也更長(zhǎng)。因此，多西他賽的抗腫瘤活性較紫杉醇高，其在頭頸部腫瘤、肺癌、乳腺癌中應(yīng)用較廣。腫瘤標(biāo)志物可反映腫瘤生長(zhǎng)及發(fā)展?fàn)顟B(tài)，在腫瘤檢測(cè)及預(yù)后評(píng)估中廣泛應(yīng)用[19]。CEA、SCC-Ag在臨床研究中被證明對(duì)食管癌的診斷具有重要的指導(dǎo)價(jià)值。本研究中，治療前兩組患者的CEA、SCC-Ag水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后兩組患者的CEA、SCC-Ag水平均低于本組治療前，且觀察組患者的CEA、SCCAg水平均低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。提示在食管癌治療中可通過(guò)對(duì)CEA、SCCAg兩種腫瘤標(biāo)志物進(jìn)行檢測(cè)，判斷患者預(yù)后及治療效果。

綜上所述，與順鉑聯(lián)合氟尿嘧啶方案相比，順鉑聯(lián)合多西他賽治療局部晚期食管鱗狀細(xì)胞癌的臨床療效較好，且不良反應(yīng)發(fā)生率較低，患者耐受性較高，并可在一定程度上提高患者的生活質(zhì)量，是治療局部晚期食管鱗狀細(xì)胞癌的可選方案。