血清Cys C、MMP-8、CHE水平對急性腦梗死患者預后的預測價值

段慶希，孫雪，主紅艷

1 臨沂羅莊中心醫院，山東臨沂276017；2 臨沂市人民醫院

急性腦梗死是指腦血供突然中斷后導致的腦組織壞死，通常是由于供應腦部血液的動脈出現粥樣硬化和血栓形成，引起血管腔狹窄甚至阻塞，導致局灶性急性腦缺血[1]。急性腦梗死起病急，通常于安靜或睡眠時發病，數秒或數分鐘內癥狀即可發展至高峰，患者多伴有高血壓、糖尿病、心臟病等基礎病史[2]。急性腦梗死多發生于中老年人，但近年發現，其發病群體具有向年輕化方向發展趨勢。胱抑素C(Cys C)是一種半胱氨酸蛋白酶抑制劑，廣泛存在于各種組織的有核細胞和體液中，可參與細胞內外蛋白水解的調控，從而使細胞免受不適當的內源性或外源性蛋白酶水解。基質金屬蛋白酶8(MMP-8)是一種主要由中性粒細胞產生的膠原酶，可分解間質中的Ⅰ型膠原纖維。與其他MMPs不同的是，MMP-8主要參與炎癥反應和組織創傷修復。膽堿酯酶(CHE)是一類糖蛋白，以多種同工酶形式存在于機體內，可作為評價有機磷農藥中毒或肝功能損傷的重要指標。近年研究發現，血清Cys C水平與缺血性腦卒中病情程度密切相關[3]，血清MMP-8水平與頸動脈粥樣硬化斑塊的穩定性呈正相關關系[4]，血清CHE水平變化可能與心腦血管疾病進程有關[5]。但血清Cys C、MMP-8、CHE水平是否與急性腦梗死患者預后有關尚不清楚。為此，本研究探討了血清Cys C、MMP-8、CHE水平對急性腦梗死患者預后的預測價值。現報告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2017年12月～2018年12月臨沂羅莊中心醫院收治的急性腦梗死患者216例。納入標準：①符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南2014》[6]中急性腦梗死的診斷標準；②初次發病；③發病24 h內入院接受治療。排除標準：①既往有腦出血或腦梗死者；②合并心、肝、腎等重要臟器嚴重功能障礙者；③合并傳染性疾病、惡性腫瘤、自身免疫性疾病者；④治療依從性差者；⑤入院前接受免疫抑制劑治療者。所有患者入院后參照《中國急性缺血性腦卒中診治指南2014》[6]進行治療。出院后3個月，根據改良Rankin量表(mRS)評分[7]將患者分為預后良好(mRS≤2分)組126例、預后不良(mRS>2分)組90例。本研究經臨沂羅莊中心醫院醫學倫理委員會批準，患者或其家屬知情同意。

1.2 資料收集分析 收集兩組一般臨床資料，包括性別、年齡和合并高血壓、糖尿病以及吸煙史、飲酒史情況；疾病相關資料，包括TOAST分型、美國國立衛生研究院卒中量表(NIHSS)評分；實驗室檢查資料，包括FPG、TC、TG、HDL-C、LDL-C、FIB、Cys C、MMP-8、CHE。比較兩組一般臨床資料、疾病相關資料、實驗室檢查資料，將上述有統計學差異的指標納入多因素Logistic回歸分析，獲取影響急性腦梗死患者預后的危險因素。

2 結果

2.1 兩組臨床資料比較 一般臨床資料共納入6個因素。預后良好組男87例、女39例，年齡(61.75±8.36)歲，合并高血壓31例、糖尿病42例，有吸煙史66例、有飲酒史101例；預后不良組男63例、女27例，年齡(62.08±8.39)歲，合并高血壓24例、糖尿病28例，有吸煙史39例、有飲酒史69例。兩組一般臨床資料比較P均>0.05。

疾病相關資料共納入2個因素。預后良好組TOAST分型：大動脈粥樣硬化型66例，小血管閉塞型32例，心源性腦栓塞型13例，其他原因型8例，不明原因型7例；NIHSS評分(10.79±1.94)分。預后不良組TOAST分型：大動脈粥樣硬化型46例，小血管閉塞型22例，心源性腦栓塞型11例，其他原因型6例，不明原因型5例；NIHSS評分(10.82±2.13)分。兩組疾病相關資料比較P均>0.05。

實驗室檢查資料共納入9個因素。預后良好組FPG(5.21±0.85)mmol/L，TC(4.16±1.25)mmol/L，TG(1.66±0.70)mmol/L，HDL-C(0.87±0.43)mmol/L，LDL-C(2.43±1.07)mmol/L，FIB(3.28±0.58)g/L，Cys C(1.02±0.26)mg/L，MMP-8(15.35±3.12)μg/L，CHE(4 526.88±230.12)U/L；預后不良組FPG(5.37±1.08)mmol/L，TC(4.41±1.03)mmol/L，TG(1.73±0.63)mmol/L，HDL-C(0.77±0.31)mmol/L，LDL-C(2.51±1.05)mmol/L，FIB(3.36±0.72)g/L，Cys C(1.35±0.32)mg/L，MMP-8(19.29±3.36)μg/L，CHE(3 986.08±217.39)U/L。預后良好組血清Cys C、MMP-8水平低于預后不良組，血清CHE水平高于預后不良組(P均<0.05)。兩組其余實驗室檢查資料比較P均>0.05。

2.2 急性腦梗死患者預后的影響因素分析 將兩組上述單因素分析中有統計學差異的指標納入多因素Logistic回歸分析，結果顯示，血清Cys C、MMP-8、CHE水平是影響急性腦梗死患者預后的獨立危險因素(P均<0.05)。見表1。

表1 影響急性腦梗死患者預后的多因素Logistic回歸分析結果

2.3 血清Cys C、MMP-8、CHE水平對急性腦梗死患者預后的預測價值 ROC曲線分析顯示，血清Cys C水平預測急性腦梗死患者預后的曲線下面積(AUC)為0.838(95%CI：0.785～0.891)，其cut off值為1.18 mg/L，此時其預測敏感性為66.7%、特異性為92.9%；血清MMP-8水平預測急性腦梗死患者預后的AUC為0.901(95%CI：0.858～0.943)，其cut off值為16.87 μg/L，此時其預測敏感性為84.4%、特異性為81.7%；血清CHE水平預測急性腦梗死患者預后的AUC為0.810(95%CI：0.752～0.869)，其cut off值為4 278.43 U/L，此時其預測敏感性為88.9%、特異性為70.6%。血清Cys C、MMP-8、CHE水平聯合預測急性腦梗死患者預后的AUC為0.914(95%CI：0.875～0.954)，其預測敏感性為92.6%、特異性為88.1%。

3 討論

急性腦梗死是全球范圍內公認的危害人類健康的嚴重公共衛生問題之一，也是目前導致人類死亡的第二大病因[7]。近年來，隨著生活習慣改變和工作壓力增大，急性腦梗死的發病率明顯上升并呈年輕化趨勢。因此，加強對急性腦梗死發生、發展的監測，有利于對其進行合理有效地治療，從而改善患者預后[8]。

Cys C是一種低分子量的分泌性蛋白質，能夠抑制包括半胱氨酸蛋白酶在內的多種蛋白水解酶活性。循環中的Cys C僅經腎小球濾過而被清除，并在近曲小管被重新吸收，但重吸收后被完全代謝分解，不返回血液。因此，Cys C是一種反映腎小球濾過率理想的血清內源性標志物。有研究報道，血清Cys C水平失衡與腎臟疾病、心血管疾病、炎癥性疾病等密切相關[9]。但血清Cys C水平升高是否會引起腦梗死的發病風險增加目前尚不清楚。劉洋等[10]研究認為，Cys C通過參與血管損傷和炎癥反應等參與腦梗死的發生、發展，并且血清Cys C水平能在一定程度上反映腦梗死病情和病灶面積。MMPs是一類活性依賴于鋅離子和鈣離子的蛋白水水解酶，主要生理作用是降解細胞外基質。MMPs能夠降低動脈粥樣硬化斑塊的穩定性，從而導致斑塊破裂，破裂的斑塊易形成血栓堵塞血管，引發急性心腦血管事件。MMP-8屬于MMPs成員之一，是一種主要由中性粒細胞產生的膠原酶，通常以無活性的酶原形式存在，其激活后能夠參與炎癥反應、組織創傷修復等病理生理過程。張鋒等[11]研究發現，當機體血清MMP-8水平升高時，心血管事件發生的概率明顯升高。有研究報道，缺血性腦血管病患者血清MMP-8水平明顯高于健康志愿者[12]；血清MMP-8水平可作為評估急性腦梗死患者頸動脈粥樣硬化斑塊易損性的指標[13]。結果提示MMP-8可能參與急性腦梗死的發生、發展。在人體內存在兩種CHE，一種是乙酰膽堿酯酶，一種是丁酰膽堿酯酶。乙酰膽堿酯酶主要存在于膽堿能神經末梢突觸間隙，對生理濃度的乙酰膽堿作用最強，特異性較高；丁酰膽堿酯酶廣泛存在于神經膠質細胞、血漿、肝、腎、腸中，對乙酰膽堿作用的特異性較低[14]。李春瑤等[15]研究認為，急性腦梗死患者血清CHE水平與梗死面積和病情程度有關；當血清CHE水平較低時，患者預后不良的概率明顯升高。但目前Cys C、MMP-8、CHE能否作為急性腦梗死患者預后的血清生物標志物尚不清楚。

本研究納入216例急性腦梗死患者，根據出院后3個月mRS評分將患者分為預后良好組126例、預后不良組90例，收集兩組一般臨床資料、疾病相關資料、實驗室檢查資料。結果發現，預后良好組血清Cys C、MMP-8水平低于預后不良組，血清CHE水平高于預后不良組，其余臨床資料比較差異均無統計學意義。提示血清Cys C、MMP-8、CHE水平可能與急性腦梗死患者預后有關。多因素Logistic回歸分析顯示，血清Cys C、MMP-8、CHE水平是影響急性腦梗死患者預后的獨立危險因素。提示血清Cys C、MMP-8水平升高或血清CHE水平降低時，急性腦梗死患者病情可能會進一步惡化。

本研究ROC曲線分析顯示，血清Cys C、MMP-8、CHE水平單獨預測急性腦梗死患者預后的AUC分別為0.838、0.901、0.810，其預測敏感性分別為66.7%、84.4%、88.9%，特異性分別為92.9%、81.7%、70.6%。提示血清Cys C、MMP-8、CHE水平對急性腦梗死患者預后均具有較高的預測價值。本研究結果還發現，血清Cys C、MMP-8、CHE水平聯合預測急性腦梗死患者預后的AUC為0.914，其預測敏感性為92.6%、特異性為88.1%。結果提示，三者聯合時預測急性腦梗死患者預后的價值優于三者單獨時。

綜上所述，血清Cys C、MMP-8、CHE水平對急性腦梗死患者預后均具有較高的預測價值，三者聯合時預測價值更高。