強直性脊柱炎患者甲襞微循環與BASDAI積分和血清VEGF水平的關系

楊西瑞，張磊，張旗，于春艷

勝利油田中心醫院，山東東營257034

強直性脊柱炎(AS)是一種累及中軸關節、外周關節甚至關節外器官的慢性自身免疫性疾病，好發于16～40歲青壯年。臨床主要表現為腰、背、頸、臀、髖部疼痛以及關節腫痛，嚴重者可發生脊柱畸形和關節強直。血管翳形成是AS的重要病理過程，是導致關節損害的病理基礎，而滑膜血管過度生成是血管翳形成的主要病理特征[1]。血管內皮生長因子(VEGF)是一種血管通透性和血管生成的重要調節因子，能夠參與滑膜血管翳形成過程，在AS滑膜炎癥反應中發揮重要作用[2]。同時，在慢性炎癥狀態下，多種炎癥細胞因子損傷血管內皮，進一步加重微循環障礙[3]。甲襞微循環檢測是一種評估皮膚微循環狀態的無創性檢查，其檢測指標能夠反映全身微循環障礙程度[4]，以往主要用于包括類風濕性關節炎(RA)在內的多種風濕性疾病鑒別診斷。我們前期研究發現，早期RA患者甲襞微循環異常與疾病活動度密切相關[5，6]。而AS和RA在發病機制上有相似之處，由此推測甲襞微循環異常可能與AS疾病活動度和血清VEGF水平有關。但目前國內鮮見相關報道。本研究觀察了AS患者甲襞微循環與畢氏強直性脊柱炎疾病活動指數(BASDAI)積分和血清VEGF水平的關系。現報告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2018年3月～2019年12月勝利油田中心醫院收治的AS患者60例(觀察組)。納入標準：①AS診斷符合1984年修訂的紐約標準[7]；②年齡16～65歲；③自愿參與本研究。排除標準：①合并急慢性感染性疾病者；②合并高血壓、糖尿病者；③合并惡性腫瘤者；④心、肝、腎等重要臟器嚴重功能不全者；⑤長期服用擴張血管藥物者；⑥被檢手指現處于壞死、潰瘍、外傷等狀態，影響觀察結果者；⑦妊娠期或哺乳期婦女。其中，男56例、女4例，年齡(46.2±12.3)歲，病程(30.5±5.2)個月，BASDAI積分[8](3.26±0.51)分。根據BASDAI積分將AS患者分為病情活動者(BASDAI積分>4分)38例、病情穩定者(BASDAI積分≤4分)22例。病情活動者男36例、女2例，年齡(46.12±11.03)歲，病程(29.62±3.49)個月；病情穩定者男21例、女1例，年齡(47.29±11.56)歲，病程(30.18±3.62)個月。同期選擇在勝利油田中心醫院體檢的，性別、年齡與AS組匹配的健康志愿者40例(對照組)，男37例、女3例，年齡(45.9±12.1)歲。觀察組與對照組性別、年齡具有可比性，AS病情活動者與病情穩定者性別、年齡、病程具有可比性。本研究經勝利油田中心醫院醫學倫理委員會批準，所有研究對象知情同意。

1.2 甲襞微循環檢查 所有研究對象檢查前禁煙，禁食含咖啡因食品8 h。入檢查室(室溫20～30 ℃)后休息20～30 min，使體溫處于36～37 ℃。檢查時保持左手位置與心臟位置在同一水平，用玻璃棒蘸取松節油約0.2 mL，均勻涂抹于左手無名指甲襞，采用TR8000D型微循環檢測儀檢測毛細血管密度、長度、袢直徑及動脈支、靜脈支直徑，檢查過程中避免甲床受壓。毛細血管密度為測量指末梢1 mm內的毛細血管數量[9]，毛細血管長度、袢直徑及動脈支、靜脈支直徑測量部位參照圖1。由兩位經驗豐富的醫師協作完成圖像截取和數據測量，通過計算機內置程序計算甲襞微循環積分。

圖1 毛細血管長度、袢直徑及動脈支、靜脈支直徑測量部位示意圖

1.3 BASDAI積分計算 參照文獻[8]觀察以下內容：①患者過去1周內身體疲倦程度；②頸、背、髖關節的疼痛程度；③其他關節的疼痛或腫脹程度；④肌腱端炎；⑤晨僵程度；⑥晨僵時間。每項得分按視覺模擬評分(0～10分)由患者自我評價。BASDAI積分=0.2×[第1項評分+第2項評分+第3項評分+第4項評分+0.5×(第5項評分+第6項評分)]。

1.4 血清VEGF檢測 觀察組入組次日，對照組體檢日，采集清晨空腹肘靜脈血3 mL，室溫靜置30 min，3 000 r/min離心10 min，留取上層血清，-80 ℃保存。待標本成批后，采用Infinite F50酶標儀、ELISA法檢測血清VEGF。所有操作嚴格按試劑盒說明進行。

2 結果

2.1 兩組甲襞微循環相關指標、血清VEGF水平比較 觀察組與對照組甲襞微循環積分分別為(5.49±2.29)、(2.94±0.53)分，血清VEGF水平分別為(141.86±58.35)、(79.65±20.67)pg/mL。觀察組甲襞微循環積分、血清VEGF水平均高于對照組(t分別為6.91、6.51，P均<0.01)。兩組甲襞微循環形態相關指標比較見表1。

2.2 AS病情活動者與病情穩定者甲襞微循環相關指標、BASDAI積分、血清VEGF水平比較 AS病情活動者與病情穩定者甲襞微循環積分分別為(6.81±1.81)、(3.21±0.69)分，BASDAI積分分別為(5.19±1.60)、(3.55±0.88)分，血清VEGF水平分別為(163.96±62.15)、(103.68±14.61)pg/mL。AS病情活動者甲襞微循環積分、BASDAI積分、血清VEGF水平均高于病情穩定者(t分別為8.94、9.55、4.46，P均<0.01)。AS病情活動者與病情穩定者甲襞微循環形態相關指標見表2。

表1 兩組甲襞微循環形態相關指標比較

表2 AS病情活動者與病情穩定者甲襞微循環形態相關指標比較

2.3 甲襞微循環與BASDAI積分、血清VEGF水平的關系 Pearson相關分析顯示，AS患者甲襞微循環積分與BASDAI積分、血清VEGF水平均呈正相關關系(r分別為0.847、0.809，P均<0.01)；AS患者甲襞毛細血管密度、毛細血管長度、動脈支直徑、靜脈支直徑與血清VEGF水平均呈負相關關系(r分別為-0.417、-0.664、-0.363、-0.397，P均<0.05)，毛細血管袢直徑與血清VEGF水平呈正相關關系(r=0.534，P<0.01)。

3 討論

AS的患病率各國報道不一，相關調查顯示，我國AS的患病率約為0.3%。AS的病因未明，遺傳因素和環境因素可能在其發病過程中發揮重要作用。目前已證實，AS的發病與人類白細胞抗原B27密切相關，并有明顯家族聚集傾向。AS是以中軸關節受累為主的全身慢性炎癥性疾病，早期即可出現滑膜炎、纖維素沉著及血管翳，導致局部軟骨和軟骨下骨破壞，引起軟骨化生、軟骨內化骨，主要表現為腰背部疼痛、關節腫痛，嚴重者可發生脊柱畸形和強直。VEGF是一種血管通透性和血管生成的重要調節因子，能夠維持血管生成和成骨之間形成有效連接[10]。關節炎癥部位的多種理化因素，如低氧狀態[11]，能夠促進VEGF合成和分泌，導致血清VEGF水平升高。在低氧與VEGF的共同作用下，使骨形成作用大于骨吸收作用，從而導致新骨形成，最終引起進展性骶髂關節融合、韌帶骨化等[12]。趙綿松等[13]通過對早期脊柱關節病患者關節滑膜組織的研究發現，血清VEGF水平與滑膜增生程度以及血管形態和走行方式密切相關。由此推測，VEGF有可能參與AS的病理生理過程。

AS患者的血管異常并不局限于病變關節。一項Meta分析顯示，AS患者心肌梗死的發生率高達4.6%，明顯高于健康人群[14]。系統性炎癥能夠損傷血管內皮，促進冠狀動脈粥樣硬化的發生、發展，是AS心因性死亡增加的重要原因。RA、AS均為炎癥性疾病，已有研究證實二者均存在微循環功能受損[15]。Wendling等[16]研究發現，AS患者甲襞微循環狀態與血管形成和關節外表現密切相關。因此，通過觀察末梢微循環狀態可以推斷全身血液循環狀態，有助于疾病病情判斷。人體微循環觀察部位有很多，如甲襞、足趾、乳頭、舌尖、球結膜、耳廓等。人體皮膚毛細血管袢大部分與皮膚表面垂直，而甲襞區毛細血管袢與皮膚平行且血管構型簡單，采用微循環檢測儀觀察甲襞區毛細血管管徑、長度、流速等特征簡便易行。因此，甲襞成為當前觀察外周微循環狀態的首選部位。BASDAI是目前應用最廣泛的評價AS疾病活動度的工具，是基于患者對過去1周的疲勞程度、脊柱疼痛、外周關節疼痛或腫脹程度、局部壓痛、晨僵程度及晨僵時間6個問題進行評價，以此對疾病炎癥活動進行評分，評分越高表明病情越重。但目前甲襞微循環異常與AS疾病活動度和血清VEGF水平的關系鮮見報道。

本研究結果發現，觀察組甲襞微循環積分、血清VEGF水平均高于對照組，表明AS患者較健康人群存在明顯的微循環功能障礙和炎癥反應狀態；觀察組甲襞毛細血管密度、長度和動脈支、靜脈支直徑均低于對照組，毛細血管袢直徑高于對照組，提示AS主要通過影響毛細血管分布、走行、密度等引起微循環功能障礙。本研究結果還發現，AS病情活動者甲襞微循環積分、BASDAI積分、血清VEGF水平均高于病情穩定者，同時AS病情活動者毛細血管密度、長度和動脈支、靜脈支直徑均低于病情穩定者，而二者毛細血管袢直徑比較差異無統計學意義，提示甲襞微循環能夠反映AS疾病活動度，并且其病情活動者毛細血管分布、走行、密度等變化更明顯。本研究Pearson相關分析顯示，AS患者甲襞微循環積分與BASDAI積分、血清VEGF水平均呈正相關關系；AS患者甲襞微循環血管形態中毛細血管密度、毛細血管長度、動脈支直徑、靜脈支直徑與血清VEGF水平均呈負相關關系，毛細血管袢直徑與血清VEGF水平呈正相關關系。進一步提示甲襞微循環能夠反映BASDAI積分和血清VEGF水平。通過本研究，我們認為AS微循環異常的發生機制可能是疾病活動導致炎癥細胞因子刺激VEGF合成和分泌增多，從而引起VEGF介導的血管內皮功能紊亂，毛細血管形態和分布異常，而局部組織低氧狀態進一步刺激VEGF的合成和分泌，從而加重微循環功能障礙。

綜上所述，AS患者甲襞微循環異常與BASDAI積分、血清VEGF水平有關，可作為判斷疾病活動的一個有效指標。但本研究存在一定局限性，如年齡增長、器官老化、動脈硬化、心功能狀態等會影響微循環功能，對整體判斷局部微循環情況能夠產生一定影響。