血清sFlt-1水平對(duì)自發(fā)性蛛網(wǎng)膜下腔出血并發(fā)腦血管痙攣的預(yù)測(cè)價(jià)值

雷源標(biāo)，雷瑜，歐福勇，易繼平

郴州市第一人民醫(yī)院，湖南郴州423000

蛛網(wǎng)膜下腔出血(SAH)是指腦底部或腦表面血管破裂后，血液流入蛛網(wǎng)膜下腔引起相應(yīng)臨床癥狀的一種腦卒中，分為外傷性與非外傷性兩大類。非外傷性SAH又稱自發(fā)性SAH，是一種臨床常見且致死率極高的疾病。顱內(nèi)動(dòng)脈瘤是自發(fā)性SAH最常見的病因，約占全部病例的85%。SAH除發(fā)病初期的高病死率外，后期幸存者神經(jīng)和認(rèn)知功能障礙的發(fā)生率也較高，其中腦血管痙攣(CVS)是SAH發(fā)生后的嚴(yán)重并發(fā)癥之一，其發(fā)生率為30%～90%[1]。CVS發(fā)生后，腦血管收縮，受累動(dòng)脈的腦供血區(qū)域血流減少，常引起局部腦組織缺血或遲發(fā)性缺血性腦損害，甚至導(dǎo)致腦梗死，成為致死和致殘的主要原因[2]。SAH后CVS的發(fā)生機(jī)制非常復(fù)雜，是一個(gè)多因素、多環(huán)節(jié)共同參與的過程[3]。有研究認(rèn)為，舒張因子和收縮因子失衡引起的血管內(nèi)皮功能障礙可能是SAH后CVS發(fā)生的重要機(jī)制[4]。可溶性Fms樣酪氨酸激酶1(sFlt-1)是血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)的內(nèi)源性抑制劑，可與VEGF特異性結(jié)合，抑制舒血管物質(zhì)生成，在子癇前期、高血壓、胰腺炎等血管內(nèi)皮損傷相關(guān)性疾病的發(fā)生、發(fā)展中發(fā)揮重要作用[5]。本研究探討了血清sFlt-1水平對(duì)自發(fā)性SAH并發(fā)CVS的預(yù)測(cè)價(jià)值。現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2015年3月～2019年3月郴州市第一人民醫(yī)院收治的自發(fā)性SAH患者115例。所有患者臨床診斷和處理符合《中國蛛網(wǎng)膜下腔出血診治指南2015》[6]。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合SAH診斷標(biāo)準(zhǔn)，顱腦CT血管造影提示顱內(nèi)動(dòng)脈瘤；②發(fā)病至入院時(shí)間<3 d；③Hunt-Hess分級(jí)Ⅰ～Ⅲ級(jí)；④臨床病歷資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：①年齡<18歲或>80歲者；②合并心、肝、肺等重要臟器嚴(yán)重疾病者；③妊娠期或哺乳期婦女。患者入院3～5 d并發(fā)CVS 44例(CVS組)、未并發(fā)CVS 71例(對(duì)照組)。CVS診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]：具有明確的顱內(nèi)動(dòng)脈瘤破裂導(dǎo)致的SAH病史；SAH發(fā)生后3～5 d出現(xiàn)意識(shí)狀態(tài)惡化，甚至伴隨偏癱、失語等新的局灶定位體征以及頭痛、嘔吐等顱內(nèi)壓增高表現(xiàn)；還有不明原因的體溫升高、WBC計(jì)數(shù)升高；頭顱CT血管造影或數(shù)字減影血管造影提示顱內(nèi)動(dòng)脈痙攣。本研究經(jīng)郴州市第一人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者或其家屬知情同意。

1.2 臨床資料收集

1.2.1 一般臨床資料 包括性別、年齡、BMI，吸煙史、飲酒史，糖尿病、高血壓、高脂血癥、冠心病等基礎(chǔ)疾病及發(fā)病至入院時(shí)間。其中，吸煙史定義為每日吸煙≥3支，連續(xù)超過1年；飲酒史定義為每日飲酒>100 g，連續(xù)超過1年。

1.2.2 疾病相關(guān)資料 包括入院時(shí)格拉斯哥昏迷評(píng)分(GCS)、發(fā)熱持續(xù)時(shí)間、血壓波動(dòng)持續(xù)時(shí)間、顱內(nèi)出血量(經(jīng)CT估算)、Hunt-Hess分級(jí)、Fisher分級(jí)。其中，發(fā)熱持續(xù)時(shí)間定義為SAH發(fā)生后體溫≥38 ℃的持續(xù)時(shí)間；血壓波動(dòng)持續(xù)時(shí)間定義為SAH發(fā)生后急性期收縮壓>160 mmHg和(或)舒張壓≥110 mmHg的持續(xù)時(shí)間。

1.2.3 實(shí)驗(yàn)室檢查資料 患者入院24 h內(nèi)，采集空腹外周靜脈血，采用全自動(dòng)血細(xì)胞分析儀檢測(cè)WBC計(jì)數(shù)、Hb，采用全自動(dòng)化學(xué)發(fā)光免疫分析儀檢測(cè)空腹血糖(FPG)，采用酶標(biāo)儀、ELISA法檢測(cè)血清sFlt-1。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床資料比較 一般臨床資料共納入10個(gè)因素。CVS組男29例、女15例，年齡(62.31±5.24)歲，BMI(24.15±2.31)kg/m2，有吸煙史26例、飲酒史12例，合并糖尿病23例、高血壓29例、高脂血癥11例、冠心病6例，發(fā)病至入院時(shí)間(3.26±0.26)h；對(duì)照組男51例、女20例，年齡(62.91±5.17)歲，BMI(24.03±2.61)kg/m2，有吸煙史20例、飲酒史29例，合并糖尿病13例、高血壓15例、高脂血癥19例、冠心病15例，發(fā)病至入院時(shí)間(3.31±0.29)h。兩組性別、年齡、BMI，有飲酒史和合并高脂血癥、冠心病比例及發(fā)病至入院時(shí)間比較P均>0.05，兩組有吸煙史及合并糖尿病、高血壓比例比較P均<0.05。

疾病相關(guān)資料共納入6個(gè)因素。CVS組入院時(shí)GCS 13～15分15例、9～12分10例、3～8分19例，發(fā)熱持續(xù)時(shí)間(42.31±6.35)h，血壓波動(dòng)持續(xù)時(shí)間(39.24±5.21)h，顱內(nèi)出血量(32.15±5.69)mL；Hunt-Hess分級(jí)：Ⅰ、Ⅱ級(jí)15例，Ⅲ級(jí)29例；Fisher分級(jí)：Ⅰ、Ⅱ級(jí)17例，Ⅲ、Ⅳ級(jí)27例。對(duì)照組入院時(shí)GCS 13～15分35例、9～12分20例、3～8分16例，發(fā)熱持續(xù)時(shí)間(41.15±5.21)h，血壓波動(dòng)持續(xù)時(shí)間(30.21±4.08)h，顱內(nèi)出血量(27.81±3.12)mL；Hunt-Hess分級(jí)：Ⅰ、Ⅱ級(jí)45例，Ⅲ級(jí)26例；Fisher分級(jí)：Ⅰ、Ⅱ級(jí)42例，Ⅲ、Ⅳ級(jí)29例。兩組入院時(shí)GCS、血壓波動(dòng)持續(xù)時(shí)間、顱內(nèi)出血量、Hunt-Hess分級(jí)、Fisher分級(jí)比較P均<0.05，兩組發(fā)熱持續(xù)時(shí)間比較P>0.05。

實(shí)驗(yàn)室檢查資料共納入4個(gè)因素。CVS組WBC計(jì)數(shù)(15.32±3.26)×109/L，Hb(93.52±5.21)g/L，F(xiàn)PG(9.65±2.51)mmol/L，sFlt-1(136.34±25.19)ng/L；對(duì)照組WBC計(jì)數(shù)(12.01±2.91)×109/L，Hb(114.23±9.34)g/L，F(xiàn)PG(6.32±2.03)mmol/L，sFlt-1(95.34±12.35)ng/L。兩組WBC計(jì)數(shù)、Hb、FPG、sFlt-1比較P均<0.05。

2.2 自發(fā)性SAH并發(fā)CVS的危險(xiǎn)因素分析 以自發(fā)性SAH是否并發(fā)CVS(0=否，1=是)為因變量，將上述有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的臨床變量作為自變量，進(jìn)行多因素Logistic回歸分析。結(jié)果顯示，顱內(nèi)出血量、Fisher分級(jí)、sFlt-1是自發(fā)性SAH并發(fā)CVS的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P均<0.01)。見表1。

表1 自發(fā)性SAH并發(fā)CVS的多因素Logistic回歸分析結(jié)果

2.3 血清sFlt-1水平對(duì)自發(fā)性SAH并發(fā)CVS的預(yù)測(cè)效能分析 ROC曲線分析顯示，血清sFlt-1水平預(yù)測(cè)自發(fā)性SAH并發(fā)CVS的曲線下面積為0.726(95%CI：0.624～0.827)，最佳截?cái)嘀禐?19.35 ng/L，此時(shí)其預(yù)測(cè)自發(fā)性SAH并發(fā)CVS的敏感性為75.00%、特異性為77.46%。

3 討論

CVS是SAH后的嚴(yán)重并發(fā)癥之一，其發(fā)生率為30%～90%[1]。CVS能夠引起局部腦組織缺氧缺血，加重SAH病情，增加患者致殘率和致死率[10]。因此，準(zhǔn)確預(yù)測(cè)SAH后CVS的發(fā)生對(duì)改善患者預(yù)后、降低病死率具有重要意義。SAH后CVS的發(fā)生機(jī)制目前尚不十分清楚，可能與一氧化氮過度消耗、氧自由基和血管活性物質(zhì)過度釋放等引起血管收縮、內(nèi)皮損傷，導(dǎo)致血管壁平滑肌細(xì)胞膜通透性改變，鈣離子內(nèi)流增加，繼而引起平滑肌細(xì)胞內(nèi)鈣離子增多，促使血管異常收縮，發(fā)生血管痙攣[11～14]。因此，舒張因子和收縮因子失衡引起的血管內(nèi)皮功能障礙可能是SAH后CVS發(fā)生的重要機(jī)制[4]。有研究表明，內(nèi)皮損傷因子能夠預(yù)測(cè)自發(fā)性SAH后CVS的發(fā)生[15～17]，證實(shí)自發(fā)性SAH后CVS的發(fā)生與血管內(nèi)皮功能障礙密切相關(guān)。

sFlt-1是VEGF受體1的稀有剪接形式，由2 300個(gè)堿基序列組成，僅保留了配體結(jié)合區(qū)域，無細(xì)胞跨膜區(qū)，不具備酪氨酸激酶活性。VEGF是血管內(nèi)皮細(xì)胞生長特異的有絲分裂原和血管通透性因子，能夠特異性作用于血管內(nèi)皮細(xì)胞已糖化的多功能蛋白，從而誘導(dǎo)新生血管形成[18]。sFlt-1能夠高親和力結(jié)合VEGF，由于sFlt-1缺少細(xì)胞跨膜區(qū)，減少了與跨膜受體相互作用的細(xì)胞池，減弱了VEGF介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，從而抑制VEGF的生物學(xué)功能，導(dǎo)致血管生成障礙和血管通透性增加及外周血中蛋白流失[19]。sFlt-1是體內(nèi)天然存在的VEGF拮抗劑，在血管內(nèi)皮功能紊亂性疾病中大量釋放并進(jìn)入血液循環(huán)。因此，血清sFlt-1水平可反映血管內(nèi)皮細(xì)胞功能及血管內(nèi)皮損傷程度。血管壁結(jié)構(gòu)和內(nèi)皮功能改變是導(dǎo)致CVS發(fā)生的病理基礎(chǔ)，由此推測(cè)sFlt-1可能與SAH后CVS的發(fā)生有關(guān)。

本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，CVS組血清sFlt-1水平高于對(duì)照組，表明sFlt-1可能參與自發(fā)性SAH后CVS的發(fā)生過程。血管內(nèi)皮介于血液循環(huán)和血管壁之間，是人體內(nèi)最大的、具有分泌功能的組織，sFlt-1/VEGF在維持血管內(nèi)皮功能中發(fā)揮關(guān)鍵作用。自發(fā)性SAH發(fā)生后，腦血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷，VEGF分泌增加，促使血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖、分化，誘導(dǎo)新生血管形成。有研究發(fā)現(xiàn)，自發(fā)性SAH大鼠出血后3 d大腦皮層VEGF含量達(dá)到峰值，出血后7 d開始下降，而CVS多發(fā)生于自發(fā)性SAH出血后3～7 d[20]，提示大腦皮層VEGF含量下降與自發(fā)性SAH后CVS的發(fā)生有關(guān)。sFlt-1可與VEGF競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合Fms樣酪氨酸激酶1受體，抑制VEGF功能，進(jìn)而抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖、遷移和新生血管形成，破壞血管壁的完整性和通透性；sFlt-1與其受體結(jié)合后可促使血管內(nèi)皮細(xì)胞程序性凋亡，最終影響局部血供，并誘發(fā)缺血腦組織炎癥反應(yīng)。因此，sFlt-1/VEGF失衡在自發(fā)性SAH后CVS的發(fā)病機(jī)制中可能具有關(guān)鍵作用。本研究還發(fā)現(xiàn)，血壓波動(dòng)持續(xù)時(shí)間、顱內(nèi)出血量、WBC計(jì)數(shù)、Hb、Hunt-Hess分級(jí)、Fisher分級(jí)、入院時(shí)GCS可能與自發(fā)性SAH后CVS的發(fā)生有關(guān)，與以往文獻(xiàn)[21，22]報(bào)道一致。提示自發(fā)性SAH病情程度、合并感染、持續(xù)高血壓狀態(tài)、Hb減少可能是自發(fā)性SAH后CVS發(fā)生的危險(xiǎn)因素。多因素Logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)，顱內(nèi)出血量、Fisher分級(jí)、sFlt-1是自發(fā)性SAH并發(fā)CVS的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。進(jìn)一步繪制血清sFlt-1水平預(yù)測(cè)自發(fā)性SAH并發(fā)CVS的ROC曲線，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，血清sFlt-1水平預(yù)測(cè)自發(fā)性SAH并發(fā)CVS的曲線下面積為0.726，最佳截?cái)嘀禐?19.35 ng/L，此時(shí)其預(yù)測(cè)自發(fā)性SAH并發(fā)CVS的敏感性為75.00%、特異性為77.46%，與以往文獻(xiàn)[10，23]報(bào)道基本一致。提示sFlt-1可作為預(yù)測(cè)自發(fā)性SAH并發(fā)CVS的血清學(xué)指標(biāo)。

綜上所述，血清sFlt-1水平是自發(fā)性SAH并發(fā)CVS的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，可作為自發(fā)性SAH并發(fā)CVS的預(yù)測(cè)指標(biāo)之一。