中藥灌腸治療急性放射性直腸炎療效的Meta分析?

張 甜 全建峰 王院春 陳正陽 王希勝

（陜西中醫藥大學，陜西 咸陽 712046）

放療是治療腹腔、盆腔惡性腫瘤的主要途徑之一，可提高局部控制率、降低腫瘤復發率。數據顯示，35%～61%的盆腔惡性腫瘤患者接受過放療［1］。在放療有效延長患者生存期的同時，放射線對正常組織產生的物理損傷嚴重影響了組織生理功能，其中以直腸損傷最為常見，表現為放射性直腸炎［2］。根據發病時間及病程長短，放射性直腸炎可分為急性放射性直腸炎和遲發性放射性直腸炎，其發病率分別為4%～75%和2%～20%［3-5］。急性放射性直腸炎是指直腸黏膜受到電離輻射超過耐受劑量，在3個月內出現的急性直腸炎癥［6］。近年來，中藥保留灌腸治療放射性直腸炎廣泛應用于臨床，大量小樣本的隨機對照試驗證實其療效突出，但缺乏針對急性放射性直腸炎高質量、大樣本的系統分析。本研究采用Revman5.3系統評價藥物灌腸對急性放射性直腸炎的療效及安全性，以期為臨床進一步研究提供證據。

1 資料與方法

1.1 文獻選擇

1）研究對象：接受放療后出現急性放射性直腸炎相關癥狀的惡性腫瘤患者，既往無潰瘍性結腸炎、感染性腸炎、轉流性腸炎等疾病。2）干預措施：試驗組采用中藥灌腸，對照組采用西藥灌腸。3）納入標準：隨機對照試驗；每組樣本例數≥20例；主要結局指標為總有效率，次要結局指標為治療后的Karnofsky功能狀態（Karnofsky performance status，KPS）評分、血清炎性指標及安全性。4）排除標準：文獻不符合納入標準；重復發表的文獻；綜述性文獻；動物試驗研究；數據缺失或統計錯誤；未采用規范的療效評價標準或療效判定不明確；隨機對照試驗分組大于2組；非隨機對照研究。

1.2 文獻檢索

1）數據庫：英文數據庫包括美國國立醫學圖書館（PubMed）、考克蘭圖書館（The Cochrane Library）、荷蘭醫學文摘數據庫（EMBASE）。中文數據庫包括中國期刊全文數據庫（CNKI）、維普中文科技期刊數據庫（VIP）、萬方數據庫（WanFang）。2）檢索時間：2009年1月至2019年6月。3）關鍵詞：考慮使用中醫療法類詞匯進行檢索易漏檢大部分以中醫具體方藥作為關鍵詞的文獻，故在檢索中文數據庫時僅使用“急性放射性直腸炎”“灌腸”作為關鍵詞檢索。英文檢索詞：“Radiation Injuries”“Enteritis”“Enema”“Randomized Controlled Trial”。

1.3 文獻篩選、提取及質量評價

由2名研究人員根據納入標準分別閱讀、篩選文獻。對于符合要求的文獻，2人分別使用格式統一的EXCEL表格提取第一作者、發表年度、干預措施、樣本量、結局指標等信息。提取完成后相互比對，討論分歧，必要時請第3名研究者協助裁決。納入文獻均采用Cochrane handbook5.1.0提供的RCT偏倚風險工具進行風險評估。

1.4 統計學方法

應用RevMan5.3軟件。通過P值及I2值進行異質性檢驗，若多個研究具有同質性（P＞0.10，I2≤50%），則采用固定效應模型計算；若有明顯異質性（P＜0.10，I2＞50%），則選用隨機效應模型進行計算，并按照樣本量大小進行亞組分析探索異質性來源。合并效應值選用Z檢驗，檢驗水準α=0.05。P＜0.05為差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 檢索結果

通過指定關鍵詞檢索，中文各數據庫分別檢索出50篇、52篇、55篇相關文獻，英文各數據庫分別檢索出16篇、17篇、36篇相關文獻。去掉重復文獻，共計146篇。閱讀文獻的題目及摘要后，篩選出文獻25篇，閱讀全文后最終納入文獻18篇［7-24］，皆為中文文獻。剔除文獻中，非中藥灌腸41篇，試驗組聯合其他藥物或治法84篇，不符合診斷標準2篇，系統評價1篇。文獻基本特征見表1，圖1。

表1 納入文獻特征表

2.2 納入文獻方法學質量評價

納入的18個RCT均提及試驗組與對照組基線一致。17篇文章提及使用隨機分組方法，其中9篇文章未描述使用何種隨機方法，8篇使用隨機數字表法。所有RCT均未提及盲法實施過程和分配隱藏。15篇RCT報告數據完整，3篇文獻涉及病例脫落［8-9，22］。偏倚風險見圖2。

2.3 Meta分析結果

圖1 文獻檢索流程圖

圖2 納入文獻偏倚風險圖

2.3.1 有效率分析 16篇［7-8，10-23］文獻報道了中藥灌腸治療急性放射性直腸炎的總有效率，進行異質性檢驗得出：P=0.47，I2=0%，認為納入的研究異質性較小，故采用固定效應模型合并效應量。結果示（圖3）：合并RR為1.24（1.17，1.30），有統計學意義，說明中藥灌腸治療急性放射性直腸炎療效優于西藥（P＜0.01）。

圖3 總有效率的Meta分析森林圖

2.3.2 KPS評分分析 10篇文獻報道了藥物灌腸對急性放射性直腸炎患者KPS評分的影響，其中，8篇［8，10-11，14，17-18，23-24］文獻數據完整，可行 Meta分析。異質性檢驗顯示：P＜0.01，I2=93%，故采取隨機效應模型合并效應量。因本研究屬于連續性變量資料，故選用SMD指標。結果示（圖4）：SMD1.72（1.02，2.43），提示中藥灌腸在急性放射性直腸炎患者KPS評分方面優于西藥組（P＜0.01）。由于Revman5.3無法進行連續性變量的亞組分析，故選擇Stata8.0軟件探索異質性來源。按照樣本量40（例）為界限，分為≤40、＞40兩組，結果顯示（圖 5～圖 7）：樣本量≤40組 SMD 為 2.77（0.932，4.614）；＞40組SMD為1.022（0.673，1.371），都具有統計學意義，提示樣本量可能不是KPS評分Meta分析的異質性來源。

圖4 KPS評分的Meta分析森林圖

圖5 KPS評分亞組分析森林圖

圖6 KPS評分亞組分析結果

圖7 KPS評分亞組分析結果

2.3.3 血清炎性指標 6篇文獻觀察了血清炎性指標，觀察指標包括白細胞介素［8，10，12，17］和 C 反應蛋白（CRP）［13，22］兩類。白細胞介素涉及IL-1、IL-4、IL-6、IL-8、IL-10、IL-17、IL-23、IL-1β。因觀察指標不重合及數據重復，可合并分析的結局指標僅為CRP，涉及162例患者。Meta分析結果顯示P=0.65，I2=0%，無明顯異質性，采用固定效應模型，結果顯示：MD=-0.92，95%CI（-1.28，-0.55），提示中藥灌腸可降低血清CRP含量，見圖8。其余4篇文獻均報道中藥灌腸可降低血清白細胞介素水平。

圖8 兩組CRP數值的Meta分析比較

2.3.4 安全性分析 4 篇［10，18，22，24］文獻觀察了中藥灌腸治療急性放射性直腸炎的安全性，其中1篇［10］提出試驗組與對照組不良反應發生率無統計學差異，但未描述具體是何不良反應。3篇［18，22，24］文獻未報道明顯不良反應。

2.3.5 發表偏倚分析 對納入研究的有效事件進行漏斗圖分析，漏斗圖散點分布基本對稱，提示發表偏倚較小。見圖9。

圖9 中藥灌腸治療急性放射性直腸炎總有效率的Meta分析漏斗圖

3 討 論

灌腸最早出現于張仲景的《傷寒論》“大豬膽一枚，和少許法醋以灌谷道內，如一食頃，當大便出宿食惡物，甚效”。這一治法具有使藥物有效成分直接接觸病變部位的特點，一方面可減小肝臟對藥物的首過效應，保留其有效成分，減輕藥物對消化道的不良反應；另一方面可延長藥物停留于病灶的時間，改善局部微循環，保護腸道黏膜，清除自由基［25］。對于急性放射性直腸炎的治療，現代醫學多采用類固醇激素、抗感染類藥物、黏膜保護劑等。與之相比，中藥灌腸可根據患者個體情況辨證施治，具有療效顯著、安全性高、易于操作的特點，可認為是治療急性放射性直腸炎的最優治療方案［26-27］。

本Meta分析納入18個RCT，共計1 340例患者。有限證據表明，中藥灌腸組在有效率方面顯著高于西藥灌腸組，并在提高患者生存質量方面有優勢，且對降低血清炎性指標（CRP等）具有較好的效果。兩組都具有良好的安全性。由此可知，中藥灌腸治療急性放射性直腸炎療效優于西藥灌腸。

本研究尚存在一定局限性：1）可能存在樣本量偏少，RCT質量偏低的不足；2）所有RCT均未描述分配隱藏方法及盲法，影響了Meta分析的可信度；3）安全性觀察不充分，僅4篇研究觀察了不良反應，其余均未提及，因而無法正確評價；4）缺乏統一、完善的觀察指標；5）未能明確KPS評分的異質性來源；6）試驗組藥物種類繁多，還需進一步分析其對急性放射性直腸炎的影響。