針刺聯合三階梯止痛法治療癌痛療效與安全性的Meta分析?

王劍鋒 盧 濤 周 天 王之涵 劉殿娜 段 樺 李志明 胡凱文△

（1.北京中醫藥大學，北京 100029；2.北京中醫藥大學東方醫院，北京 100078）

癌痛又稱為癌性疼痛，是由于腫瘤侵犯神經，抗腫瘤治療以及腫瘤合并癥或并發癥引起的疼痛，與普通的疼痛相比具有持續時間長，疼痛劇烈，常引發焦慮、抑郁情緒等特點已經超出單純癥狀的范疇，作為一種獨立的疾病來治療［1］。50%的癌癥患者會伴有癌痛，晚期癌癥患者這一比例能達到70%，由于耐藥、不良反應等原因導致50%～80%的患者癌痛得不到充分緩解，給患者生理和心理帶來了極大的痛苦［2-3］。目前臨床上廣泛采用三階梯止痛原則來治療癌痛者，但癌痛患者往往病程較長，長期使用阿片類藥、非甾體抗炎類止痛藥物會出現耐藥性，導致止痛效果下降，或引起惡心、嘔吐、便秘、胃潰瘍出血等不良反應，影響患者生存質量和整體治療效果。針刺是與選穴、手法相結合的外治手段，常常用來緩解疼痛癥狀。除了普通針刺、火針等傳統形式針刺以外，近年來電針等結合現代技術的新形式不斷發展，臨床上常常結合三階梯止痛法協同應用，但是對于其效果仍存在爭議。近年來有不少關于針刺聯合三階梯止痛法治療癌痛的臨床研究，但對其療效和不良反應的結果報道存在不一致，因此本研究收集篩選針刺聯合三階梯止痛法治療癌痛的隨機對照研究，對其療效和安全性進行薈萃分析，以期為臨床提供循證學依據。

1 資料與方法

1.1 選取標準

1）研究類別。臨床隨機對照研究，無論是否采用盲法，語言限定為中英文。2）研究對象。診斷符合《癌癥疼痛診療規范（2018年版）》［4］，年齡＞18歲。3）干預措施。試驗組采用傳統針刺或火針、電針等其他刺法聯合三階梯止痛原則指導下用藥；對照組單純三階梯止痛原則［5］指導用藥。4）結局指標。（1）疼痛緩解總有效率：從隨機化開始到評價時間節點，根據既定的評價標準，各組治療有效的患者例數占所在組別樣本量的百分比；（2）治療后疼痛程度（NRS評分，以無痛的0依次增強到最劇烈疼痛的10的11個點來描述疼痛強度，患者根據主觀感覺選擇數字，疼痛程度越高數字越大）；（3）生存質量（KPS評分，功能狀況評分標準評價患者生存質量，評分越高患者身體狀態越好，生存質量越高）。（4）不良反應，惡心、嘔吐、便秘。5）排除標準：（1）非隨機對照實驗，如動物實驗、綜述、經驗等；（2）重復發表的文獻；（3）干預措施聯合灸法、中藥等或止痛用藥未按照三階梯止痛原則；（4）無本研究所需結局指標。

1.2 文獻來源及檢索策略

計算機檢索國內數據庫：知網數據庫（CNKI）、萬方數據庫（Wan Fang Data）、重慶維普數據庫（VIP）、中國生物醫學文獻數據庫（CBM）和國外數據庫：PubMed、The Cochrane library、Embase 中針刺聯合三階梯止痛法治療癌痛的隨機對照試驗，檢索時間為1986年1月至2019年10月。中文檢索詞：腫瘤、癌、疼、痛、針刺、三階梯、隨機、對照；英文檢索詞為Cancer、Tumor、Neoplasms、Pain、Acupuncture、Three ladders、Three-level、Three step、Randomized Controlled Trials、RCT。

1.3 文獻篩選與資料提取

由2名評價人員按照檢索策略獨立進行檢索后去除重復文獻，通過閱讀題目和摘要去除明顯不符合要求的文獻，對可能符合條件的文獻進行全文閱讀以確定是否完全符合納入標準，并對結果進行交叉核對，對存在異議的文獻邀請第3人進行討論做出決定。通過預先制定的Excel表格按照作者姓名和發表年份進行資料提取，內容基線信息、樣本量、干預措施、隨機方法、是否設盲、隨訪情況、結局指標等，并進行核對。

1.4 文獻質量評價

使用Cochrane偏倚風險評估工具對納入的研究從以下6個方面按照“低風險”“未知風險”“高風險”對偏倚風險進行評估。1）隨機序列產生（選擇偏倚）：任何真隨機如隨機數字表法、計算機隨機等被評價為低風險，未描述隨機方法被評價為未知風險，按出生日期、入院順序等假隨機被評價為高風險。2）分配隱藏（選擇偏倚）：干預措施分配在入組前不可以預見或入組以后不可以改變如中央隨機、不透明的信封被評價為低風險，反之評價為高風險，如果方法不明確被評價為未知風險。3）是否對研究者、受試者設盲（實施偏倚）：是否對結局指標數據統計者設盲（測量偏倚），研究明確聲明對試驗參與人員實施盲法，并且描述方法會被評價為低風險，未明確提及將被評價為未知風險，若實施盲法過程中容易破盲并且對結局指標產生影響將被評價為高風險。4）結局指標完整性（隨訪偏倚）。如果結局指標完整或明確描述缺失原因且不對組間平衡產生明顯影響將被評價為低風險，反之則被評價為高風險，未描述則被評價為未知風險。5）選擇性報告研究結果（報告偏倚）：我們通過研究方案中是否所有結局指標都被報告來判定，如果完全報告將被評價為低風險，反之高風險，無法評價則判定為未知風險。6）其他偏倚：我們將樣本量納入風險偏倚分析中來，n（單組樣本量）≥100例被評價為低風險，100＞n≥50被評價為未知風險，n＜50被評價為高風險。

1.5 統計學處理

采用RevMan5.3.0軟件進行Meta分析。二分類資料使用相對危險度值（RR）作為統計效應量，連續性變量均數差（MD）作為統計效應量選擇95%可信區間（CI）。用卡方檢驗進行異質性檢驗，若P＞0.10，I2＜50%則提示無異質性，故采用固定效應模型進行Meta分析；若P≤0.10，I2＞50%則提示存在異質性，如果沒有明顯臨床異質性，則使用隨機效應模型行Meta分析分析；當存在臨床異質性，根據其來源進行敏感性分析或亞組分析；當異質性過大，則只進行描述分析。采用漏斗圖分析是否存在潛在發表偏倚。

2 結 果

2.1 文獻檢索結果

通過初步檢索共獲得文獻679篇，其中中國知網數據庫326篇，萬方數據庫317篇，中國生物醫學文獻數據庫19篇，維普數據庫14篇，PubMed 1篇，The Cochrane library 1篇，Embase 0篇，根據納排標準進行初篩和復篩后共獲得RCT文獻14篇［6-19］，均為中文文獻，文獻篩選流程見圖1。

2.2 納入研究的基本特征和質量評價

共納入14篇RCT［6-19］，患者1 072例，其中試驗組547例，對照組525例，各組患者年齡、性別等基線信息進行統計分析，差異均無統計學意義（P＞0.05），納入文獻基本特征見表1。

納入的14篇文獻［6-19］均提到了隨機，其中5篇［6-8，10，17］明確描述采用隨機數字表法，2 篇［11，15］文獻采用了錯誤的隨機方法（住院順序），其余文獻沒有對隨機方法進行描述；所有文獻都沒有對分配隱藏和是否采用盲法進行描述；有1項研究［8］有病例脫落，并進行了分析報道，其余文獻病例無脫落；方法學質量評價結果見圖2，圖3。

圖1 文獻篩選流程圖

表1 納入文獻的基本特征

圖2 納入文獻風險偏倚圖

圖3 納入文獻風險偏倚總圖

2.3 Meta分析結果

2.3.1 疼痛緩解總有效率 14篇RCT［6-19］均對疼痛緩解總有效率進行了報道，共納入患者1 072例，試驗組547例，對照組525例，異質性檢驗（P=0.26，I2=18%），各研究具有同質性，故采用固定效應模型進行Meta分析，分析結果［RR=1.22 95%CI（1.15，1.28），P＜0.0001］提示針刺聯合三階梯止痛法相比單純應用三階梯止痛法能夠提高患者疼痛緩解總有效率，且差異具有統計學意義，見圖4，該研究的倒漏斗圖對稱性欠佳，提示可能存在陰性結果未發表的偏倚，見圖5。

圖4 疼痛緩解總有效率森林圖

圖5 疼痛緩解總有效率倒漏斗圖

2.3.2 NRS評分 共有4項研究［6-8，10］觀察了患者干預后NRS評分情況，共納入319例患者，其中試驗組160例，對照組159例，異質性檢驗結果（P=0.43，I2=0%）提示各項研究具有同質性，采用固定效應模型進行分析，Meta分析結果提示針刺聯合三階梯止痛法治療癌痛相比單純的三階梯止痛法更能夠降低患者的NRS評分，止痛效果更好，差異具有統計學意義［RR=-0.68，95%CI（-0.92，-0.45），P＜0.0001］，見圖6。

圖6 NRS評分森林圖

2.3.3 KPS評分 有2項研究［8，14］通過觀察患者治療后KPS評分情況來評估不同干預對患者生存質量的影響，共納入患者146例，試驗組和對照組各73例，異質性檢驗（P=0.85，I2=0%）提示研究之間具有同質性，故采用固定效應模型進行分析，Meta結果顯示聯合針刺治療相比單純應用三階梯止痛法能夠提高患者的KPS評分，改善患者的生存質量，差異具有統計學意義［RR=4.82，95%CI（1.73，7.91），P=0.002］，見圖7。

圖7 KPS評分森林圖

2.3.4 惡心發生情況 共有8項研究［7-8，11，13-16，18］對患者不良反應惡心進行了觀察，共納入患者644例，試驗組326例，對照組318例，對納入研究進行異質性檢驗（P=0.47，I2=0%）提示各項研究具有同質性，故采用固定效應模型進行分析，Meta分析結果顯示聯用針刺治療癌痛相比單純應用三階梯止痛法能夠減少患者惡心的發生，差異具有統計學意義［RR=0.49，95%CI（0.35，0.68）］，P＜0.0001］，見圖8。

圖8 惡心發生情況森林圖

2.3.5 嘔吐發生情況 有6項研究［7-8，11，14-15，18］對患者不良反應嘔吐的發生情況進行了觀察，共納入患者361例，其中試驗組182例，觀察組179例，異質性檢驗（P=0.59，I2=0%），各項研究具有同質性故采用固定效應模型進行Meta分析，結果提示聯用針刺治療癌痛相比單純應用三階梯止痛法能夠減少患者嘔吐的發生，差異具有統計學意義［RR=0.60，95%CI（0.38，0.93），P=0.02］，見圖9。

圖9 嘔吐發生情況森林圖

2.3.6 便秘發生情況 有6項研究［8，11，13-14，16-17］對患者干預后便秘的發生情況進行了觀察，共納入患者585例，其中試驗組296例，對照組289例，納入研究異質性檢驗結果（P=0.19，I2=33%），提示納入研究具有同質性，故采用固定效應模型進行Meta分析，結果顯示相比單純應用三階梯止痛法，聯用針刺治療能夠減少患者便秘的發生，差異具有統計學意義［RR=0.48 95%CI（0.35，0.65），P＜0.0001］，見圖10。

圖10 便秘發生情況森林圖

3 討 論

3.1 針刺治療癌痛的依據

癌痛在生理上給患者帶來疼痛不適感，嚴重者可強迫體位，心理上使患者情緒低落、煩躁，長期可引起焦慮抑郁，根據其臨床癥狀，可將癌痛歸納為中醫學中“痛證”的范疇。中醫對疼痛的認識歷史悠久，早在《素問·舉痛論》就記載“經脈流行不止，環周不休……客于脈外則血少，客于脈中則氣不通，故卒然而痛”，認為疼痛與經絡關系密切。經絡是人體內運行氣血的通道，經脈不通，則“不通則痛”，為實證，經絡失養則“不榮則痛”，為虛證，癌痛患者早期邪正相搏，多為實證，臨床常表現為中重度疼痛或爆發痛，癌痛日久，正虛邪實多表現為輕度或中度的持續性疼痛。針刺治療采用普通毫針、電針、火針等方式根據臨床癥狀、經絡循行進行辨證選穴，結合不同的手法針刺相應的腧穴。虛則補之，對于“不榮則痛”這類虛癥疼痛主要通過針刺手法的補法和選擇具有補益作用的穴位如足三里、關元等穴位進行配伍來實現的；實者瀉之，針刺治療“不通則痛”這類實性疼痛常選用針刺手法的瀉法如捻轉、開闔、提插等手法，結合具有偏瀉性能的腧穴如水溝、豐隆等穴位來實現的。通過不同手法與辨證選穴相結合從而起到疏通經絡、行氣活血、扶正祛邪的作用，使經絡榮通，從而起到止痛的作用。

現代研究發現［8，11，13-14，16-17］針刺可通過阻斷疼痛信息傳導的信號通路，調節疼痛相關神經遞質的表達，調節與疼痛密切相關的參與多種神經病理痛過程的嘌呤信號通路相關因子等多種機制來提高痛閾，降低對疼痛敏感性，從而起到鎮痛的作用，為針刺鎮痛提供了更直觀的依據。

3.2 研究結果的分析與展望

針刺作用直接，對持續性癌痛或者爆發痛都有比較好的效果。本次研究對納入的研究進行Meta分析，所選結局指標評價量表選用國際通用版本，實施過程中客觀性強，能夠更直接反映治療的療效，Meta分析的結果顯示針刺聯合三階梯止痛法相比單純應用三階梯止痛法癌痛緩解的總有效率更高，患者疼痛程度緩解更好，還能夠提高患者生存質量，減少患者惡心、嘔吐、便秘這些癌痛治療過程中的常見不良反應的發生。除了針刺提高痛閾減輕疼痛敏感性的直接作用以外，患者惡心、嘔吐、便秘這些應用阿片類止痛藥常見不良反應發生減少還與針刺減少了阿片類藥物的用量有關。

針刺治療也存在一定的局限性，針刺的穴位選擇和操作手法具有很強的專業性，同時針刺還具有一定的創傷性，留置時間長，需要固定體位多次操作，這些原因都可能會導致患者依從性變差［21］。上述局限性導致本次研究納入的RCT普遍存在樣本量偏小、沒有采用盲法、療程較短的問題，還存在沒有正確的隨機，沒有對分配隱藏措施進行描述等問題，這些都是影響RCT檢驗效能的重要因素，也是研究質量評價的關鍵指標，這些問題啟示我們在設計隨機對照試驗時要估計合理的樣本量，只有足夠的樣本量才能有足夠的檢驗效能，當所需樣本量較大時可采取多個醫院進行多中心合作，同時在西醫院開展中西醫科室間協作；隨機分組是RCT研究的分組方法，正確的隨機方法是RCT研究的關鍵，隨機數字表法簡單實用，應用普遍，隨著技術的發展，多中心合作可采用電腦產生隨機序列號進行線上隨機，使用方便也更容易進行分配隱藏，避免根據患者入院日期、出生日期、就診日期等進行半隨機（假隨機）；針灸操作的特點和倫理問題導致很難找到合理的安慰措施進行對照，因此相關RCT實驗設盲比較困難，但是對結局數據分析人員進行設盲是可行的；描述患者的隨訪情況，對脫落病例分析原因并分析對試驗結果是否產生影響有利于試驗結果的可靠性，為進一步改進試驗設計提供指導。

本次研究的結果比較樂觀，針刺治療為解決目前臨床止痛過程中遇到的耐藥和不良反應提供了新的解決方法，值得我們在臨床推廣應用，但是需要從事針刺操作需要經過專業的培訓，理論和手法相結合才能得到好的效果。我們期待針刺能夠進一步與現代技術相結合，取得更好的療效為患者服務，同時也期待更大樣本，更嚴格標準的RCT來為我們提供更可靠、更直接、更高級別的證據。