基于中醫證候要素的膿毒癥預后因素多元Cox模型分析?

李思耐 楊思雯 夏 非 張 羽 張 鑫 王旭升 劉清泉 宋麥芬

（首都醫科大學附屬北京中醫醫院，北京 100010）

膿毒癥（Sepsis）是機體對感染的特異性反應導致的危及生命的器官功能障礙，其在重癥加強治療病房（ICU）的高發病率和高病死率已成為現代醫學研究及臨床治療的重點［1-2］。尋找簡單而有效的臨床指標來判斷膿毒癥患者預后對于提高救治成功率有著極為重要的臨床價值。目前常用的膿毒癥預后評價標準由于缺乏整體觀和前瞻性，在臨床實施中存在一定問題。中醫辨證具有整體觀、即時性和前瞻性的特點，重視細節和主觀感受，建立基于中醫辨證的膿毒癥預后評價標準對于提高救治成功率有著重要的臨床價值［3］。本研究旨在通過Cox回歸模型分析來探討膿毒癥患者入院時的臨床指標及中醫證候要素（證素）對預后狀況的判斷價值并構建膿毒癥患者死亡危險的函數模型，為臨床早期預測干預膿毒癥高危患者提供判斷依據。

1 資料與方法

1.1 病例選擇 膿毒癥診斷標準參照2001年美國危重病醫學會（SCCM）/歐洲危重病醫學會（ESICM）/美國胸科醫師協會（ACCP）/美國胸科學會（ATS）/外科感染學會（SIS）聯席會議制定的診斷標準［4］。中醫證素診斷標準參考《中醫臨床診療術語證候部分》［5］和朱文峰主編的《中醫診斷學》［6］中病位和病性類證素的診斷標準。納入標準：符合膿毒癥診斷標準；患者存在感染或高度懷疑存在感染；符合Sepsis3.0診斷標準。排除標準：年齡＜18歲；ICU住院天數＜2 d；嚴重慢性心、腎功能不全和免疫缺陷者；急性腦血管病變者；不可復蘇的臨終狀態；治療過程中各種原因自動出院者；臨床資料采集不完整者。

1.2 研究對象 選取2014年7月至2017年5月期間在友誼醫院、廣安門醫院、北京中醫醫院ICU接受住院治療并被診斷為膿毒癥的364例患者作為研究對象。

1.3 觀察方法 所有患者在入院時均立刻完成生命體征檢測及血液、生化指標檢測，記錄其入院時基本情況、中醫證素、住院時間，追蹤住院30 d的生存結局。主要記錄指標為：1）基本資料：包括年齡、性別、格拉斯哥昏迷指數（GCS）評分、是否使用機械通氣、是否發熱、心率、呼吸頻率、平均動脈壓（MAP）。2）理化指標：包括血白細胞計數（WBC）、血紅細胞計數（RBC）、血紅蛋白（HGB）、總膽紅素（TB）、血小板計數（PLT）、肌酐（CRE）、氧合指數。3）中醫證素：參考《中醫臨床診療術語——證候部分》［5］和朱文峰主編的《中醫診斷學》［6］中病位和病性類證素的診斷標準，由2名副主任中醫師以上職稱的臨床醫生判斷納入本研究的364例膿毒癥患者中醫證素，病位類證素包括心、肝、脾、肺、腎、腦，病性類證素包括氣虛、血虛、陰虛、陽虛、氣滯、氣郁、實寒、實熱、血瘀、內風、痰濁、毒邪。4）住院30 d生存結局及生存天數：若在入住ICU后48 h至30 d死亡者視為死亡，記錄具體生存天數；若在入住ICU 30 d時仍存活視為存活，存活天數記錄為30 d。將所有患者按照入住ICU 30 d時的生存狀況分為存活組和死亡組，比較兩組入院時以上指標的差異，并帶入Cox回歸方程進行預后相關性分析。

1.4 統計學處理 應用SPSS統計軟件。計量資料以（）表示，符合正態分布組間比較采用t檢驗，非正態分布組間比較用非參數秩和檢驗；計數資料以率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗；將單因素分析中P＜0.1的變量納入Cox回歸模型中進行多因素分析。P＜0.05為差異具有統計學意義。

2 結 果

2.1 臨床資料 本研究共納入膿毒癥患者364例，其中男性209例，女性155例，平均年齡（74.91±15.29）歲，平均住院時間（11.41±8.06）d，住院30 d時存活257例，死亡107例，病死率為29.4%。

2.2 膿毒癥中醫證素分布情況 見圖1～圖2。本研究納入的364例膿毒癥患者中，中醫病位以肺最為多見，其所占比例為67.3%；其次病位為腎、脾、心、腦、肝，所占比例分別為33.0%、26.1%、19.8%、9.9%和8.0%（見圖1）。中醫病性方面，以痰濁最為多見，所占比例為56.9%，其次為氣虛、陰虛、實熱、血瘀、陽虛、毒邪、血虛、氣滯、氣郁、內風、實寒，所占比例分別為44.2%、25.8%、22.3%、21.2%、14.6%、10.2%、7.1%、2.7%、1.6%、0.5%、0.5%。

圖1 中醫病位證素在膿毒癥患者中的分布情況

圖2 中醫病性證素在膿毒癥患者中的分布情況

2.3 影響膿毒癥患者預后的中醫證素 見表1。死亡組證素為心（P＜0.05）、腎（P＜0.05）、陽虛（P＜0.01）的患者比例顯著高于存活組；死亡組證素為實熱的患者比例顯著低于存活組（P＜0.05）；其余證素兩組間差異均無統計學意義。

表1 影響膿毒癥患者預后的中醫證素［n（%）］

2.4 影響膿毒癥患者預后的基本情況及理化指標 見表2。死亡組患者GCS評分（P＜0.01）、RBC（P＜0.01）、Hgb（P＜0.05）、PLT（P＜0.01）、氧合指數（P＜0.05）均顯著低于存活組患者；死亡組患者使用機械通氣比例（P＜0.01）、心率（P＜0.01）、WBC（P＜0.01）、肌酐（P＜0.01）均顯著高于存活組患者；兩組患者組間性別、年齡、體溫、呼吸頻率、MAP、總膽紅素數值差異均無統計學意義（P＞0.05）。

2.5 建立Cox回歸模型分析膿毒癥患者預后影響因素 見表3。對上述單因素分析中P＜0.1的變量進行賦值并納入多元Cox模型中進行回歸模型分析，發現實熱、心、PLT和WBC是影響膿毒癥患者預后的獨立危險因素。根據多元Cox回歸模型分析結果擬合判斷膿毒癥患者死亡的函數模型，即 h（t，X）=h0（t）exp（1.716X1-0.998X2+1.027X3-0.397X4），函 數 中 X1：心；X2：PLT；X3：WBC；X4：實熱。函數值越大，死亡危險性越高；函數值越小，死亡危險性越低。

表2 影響膿毒癥患者預后的基本情況及理化指標（±s）

表2 影響膿毒癥患者預后的基本情況及理化指標（±s）

因素性別（男）［n（%）］年齡（歲）GCS評分（分）使用機械通氣（是）［n（%）］體溫（℃）心率（次/min）呼吸頻率（次/min）MAP（mmHg）WBC（×109/L）RBC（×1012/L）Hgb（g/L）總膽紅素（mg/dL）PLT（×109/L）肌酐（μmol/L）氧合指數（mmHg）死亡（n=107）59（55.1）76.82±15.10 9.84±4.50 65（60.7）37.17±1.01 103.90±23.33 25.05±7.75 81.93±19.01 13.02±7.44 3.19±0.97 96.02±28.43 1.52±3.31 162.25±112.02 188.38±226.89 217.65±123.36存活（n=257）150（58.4）74.11±15.33 11.73±3.90 83（32.3）37.05±1.06 98.57±31.46 23.62±6.26 85.96±19.69 11.32±7.10 3.47±0.90 103.74±26.57 1.29±3.10 198.12±115.38 150.51±190.86 250.92±119.81 t（χ2）值0.321 1.727-3.700 25.347 1.350 2.768 1.221-1.797 2.670-2.661-2.397 1.773-3.217 2.681-2.478 P值0.642 0.084＜0.001＜0.001 0.177 0.006 0.222 0.073 0.008 0.008 0.017 0.076 0.001 0.007 0.013

表3 影響膿毒癥患者預后的Cox回歸模型分析

3 討論

膿毒癥是感染導致的全身炎癥反應綜合征，繼發于大手術、創傷、燒傷、感染性疾病等，是ICU患者常見的臨床綜合征。如果病情未獲得及時有效控制，將發展為嚴重膿毒癥、膿毒癥休克、多器官功能障礙綜合征（MODS），嚴重危及患者生命。盡管抗感染治療和臟器功能支持技術等現代醫學手段取得了長足的進步，但膿毒癥休克和多器官功能障礙仍然是引起膿毒癥患者死亡的主要原因［7-8］。因此，尋找一些簡單而敏感的臨床指標早期預測膿毒癥患者的死亡風險從而進行早期干預顯得尤為重要。中醫辨證具有整體觀、即時性和前瞻性的特點，重視細節和主觀感受，建立基于中醫辨證的膿毒癥預后評價標準有助于準確評估膿毒癥早期患者預后情況，采取及時有效干預措施，具有重要的臨床意義［3］。

中醫證素分析發現，大部分膿毒癥患者的病位在肺，所占比例為67.3%。肺臟作為膿毒癥發生后最易受到損傷的靶器官，常最早發病，表現為急性肺損傷/急性呼吸窘迫綜合征（ALI/ARDS），臨床表現為呼吸窘迫、頑固性低氧血癥和呼吸衰竭［9-10］。中醫認為，肺為膿毒癥發病的“啟動臟器”，最早受累的靶器官之一；肺主一身之氣，肺氣衰敗必致他臟衰敗。《素問·五臟生成》提到“諸氣者，皆屬于肺”，肺葉嬌嫩，外合皮毛，易受邪侵，不耐寒熱，是機體與外界環境交換最多的內臟器官，乃“清濁之交運”，清肅本身及呼吸道異物［11］。病性證素中痰濁和氣虛是膿毒癥患者最常見的證素，所占比例分別為56.9%和44.2%。大多數中醫工作者都認可膿毒癥屬于“本虛標實”基本病性，而正氣虛是貫穿膿毒癥始終的一個基本因素。本文作者劉清泉教授結合中醫經絡學說提出“正氣虛于一時，邪氣暴盛而突發”“正虛毒損，絡脈瘀阻”是膿毒癥基本病機，認為膿毒癥的發生有3個關鍵因素：一是毒邪內蘊，“毒”包括“痰、瘀、火熱、濕濁”等；二是脈絡瘀滯，氣血失于運送，臟腑四肢百骸失于濡養；三是正氣不足［12］。本研究結果印證了“本虛標實”是膿毒癥基本病機的觀點。

本研究結果顯示，364例膿毒癥患者住院30 d病死率為29.4%，與文獻中記載的30%～50%病死率相近。本研究中所選用的中醫證素及臨床指標均簡單易得，且均在入院時即可獲得，符合對病情進行早期判斷的需要。通過單因素分析發現，死亡組具有心（P＜0.05）、腎（P＜0.05）、陽虛（P＜0.01）證素的患者所占比例與存活組相比顯著升高，多元Cox回歸模型分析發現病位在心的膿毒癥患者預后較差。齊文升等通過對124例膿毒癥患者中醫證素與預后關系的分析發現，心腎陽虛是膿毒癥病情危重的重要標志［13］。范榮榮等認為膿毒癥嚴重階段以痰熱瘀及陽虛為主要病機，陽虛證呈現動態增加趨勢，出現陽虛證患者病情更重，預后更差［14］。《黃帝內經》所述“心為陽中之太陽”，提示心主陽氣，五臟六腑、表里之陽皆由心主之，而人體陽氣一旦受損，則會影響心臟陽氣。人身之陽氣源出于先天，乃腎之元陽，腎陽上至于心而后旺，所謂“腎為陽氣之根，心為陽氣之主”。根者不可動搖，若衛外不固，心臟陽氣將先受累，出現心悸、氣短、乏力等表現，而這些癥狀在膿毒癥早期經常出現，說明心氣損傷已然出現，心氣不足，進而導致心陽不振，心陽虧虛，最后損及腎陽，出現陽氣虛脫之證［15］。以上觀點與本研究結果基本相符，提示早期出現心腎陽虛證的膿毒癥患者往往預后不佳，在臨床工作中應予以重視。

本研究發現死亡組具有實熱證素的患者所占比例顯著降低（P＜0.05），Cox回歸結果提示具有實熱證素與患者死亡率呈負相關。膿毒癥初期以發熱為主要表現形式，與《傷寒論》中太陽病機、《溫病學》之衛分證相符合，其發展期邪正相爭，正氣不虛，病邪由衛分傳化入里化熱，此時患者表現為高熱不惡寒，口渴，汗出的氣分實熱證［16-17］。氣分實熱證屬于膿毒癥早期，病邪較淺，同時也從側面反映出患者正氣未衰，正邪相爭而發熱。因此，膿毒癥患者出現實熱證候意味著：病邪留于氣分，未進一步傳入營分和血分；正氣未衰，抵御外邪力量未減。本研究結果也提示早期出現實熱證候的膿毒癥患者預后較好。

本研究還發現死亡組患者PLT明顯降低，WBC明顯增高，PLT、WBC水平是膿毒癥患者死亡的獨立危險因素。倪銀等通過對384例膿毒癥患者進行Cox回歸模型分析發現PLT是影響膿毒癥患者預后的獨立危險因素［18］。李正功研究發現膿毒癥患者出現血小板＜30×109/L，且持續時間＞7 d是患者死亡的獨立危險因素，可作為評估病情嚴重性及預后的重要參考指標［19］。謝樹鋒等對116例膿毒癥患者進行預后相關性分析發現，血清WBC水平與膿毒癥患者病情嚴重程度密切相關，其水平越高，患者病情越嚴重，預后越差［20］。章晉輝等也報道了膿毒癥患者血清WBC水平越高，預后較差［21］。PLT是反映患者凝血功能的重要指標，嚴重膿毒癥可抑制骨髓造血系統，導致PLT生成減少，增加出血傾向，而WBC水平反映膿毒癥病情嚴重程度，二者均可影響患者預后。

綜上所述，本研究發現大部分膿毒癥患者的中醫病位在肺，病性以痰濁、氣虛為主，“本虛標實”是膿毒癥基本病機。膿毒癥早期出現心、腎、陽虛證素的膿毒癥患者預后較差，心氣受損、PLT、WBC水平是影響膿毒癥患者預后的獨立危險因素，而實熱證素與膿毒癥死亡率呈負相關。本研究提示膿毒癥早期應著眼于心氣、心陽的保護，對心氣受損的患者應盡早以益心氣溫心陽為法，隨證治之，截斷膿毒癥發展致MODS的過程，進而改善患者預后。