復方麻黃甘油劑的研制及質量標準制定

2020-08-08 07:49:38趙桂法鄭才友劉冬梅譚永梅孫廣娟尹繼旺

中國合理用藥探索 2020年7期

趙桂法，鄭才友，劉冬梅，譚永梅，孫廣娟，尹繼旺

(山東省臨朐縣中醫院，臨朐 262600)

我院收治的膝關節炎患者在給予膝關節局部理療后，部分發生過敏、皮炎等反應，表現為皮膚紅腫、丘疹。其中2例常規治療月余，效果不佳。請臨床中藥師會診，臨床藥師認為：皮膚紅腫是毛細血管擴張，應給予擬腎上腺素類藥物收縮血管的同時，予以抗炎、抗過敏的外用藥物。按中醫學治療，應以清熱燥濕、抗炎消腫、祛風止癢為治則。

復方麻黃甘油劑是根據臨床需要設計處方并創新配制方法，而形成的外用中藥液體制劑。研制該制劑包括處方設計、制劑工藝設計及制劑設備的研制、制劑質量標準研究等內容。有關具體內容介紹如下。

1 處方設計

1.1 處方組成

麻黃400 g、苦參800 g、牡丹皮400 g、葛根400 g、甘油5 L、純化水適量共制成液體制劑10 L。

方解：麻黃發汗解毒、散寒通滯、利水消腫，為君藥；苦參清熱燥濕、抗炎、利尿[1]，牡丹皮清熱涼血、活血化瘀、祛風止痛止癢、退虛熱[2]共為臣藥；葛根解肌退熱、透疹為佐藥。諸藥合用，共奏清熱燥濕、抗炎消腫、祛風止癢之效。

1.2 配制方法及步驟

將處方中中藥飲片混合均勻，粉碎成粗粉，用 5 L 甘油浸泡24 h，保持恒溫60 ℃，放入滲漉桶中，均勻壓實，不得有空洞，滲漉桶采用自行設計制備的加熱控溫滲漉桶。

取8 L 60 ℃純化水放入加熱溶媒桶中，保持恒溫60 ℃，以1000 ml/h的滴速滴入加熱恒溫滲漉桶中，同時開啟加熱恒溫滲漉桶開關，以同樣的滴速收集滲漉液至10 L即可。

將50 ml水溶性氮酮和150 ml聚山梨酯80加入至收集的滲漉液中，攪拌均勻，進行半成品檢驗，合格后灌裝，成品檢驗合格后用于臨床。

2 制劑工藝設計及制劑設備的研制

2.1 制劑工藝設計

以水為溶媒，按傳統煎煮方法提取的缺點是中藥中有效成分主要是有機化合物，極性小、水溶性差，且牡丹皮中的有效成分丹皮酚可隨水蒸氣蒸餾[3]，麻黃、葛根中揮發油隨水蒸氣蒸餾揮發[4]。此外，水溶液易霉變，不易保存。

以乙醇為溶媒，雖然有效成分較水中溶解度大，易于提取，特別是揮發性成分在制劑中能保持較高的濃度，且醇制劑不易霉變，易保存；但乙醇本身刺激性大、能引起皮膚血管擴張。

以甘油為溶媒，能較好地提取有效成分，但液體較黏稠，流動性差。

取水煎煮液再加甘油，此方法雖然能解決液體流動性及霉變問題，但煎煮易使揮發性成分散失、大部分有機成分不易被提取。

以乙醇為溶媒，滲漉提取后揮干或回收乙醇，最后取提取物加入甘油。此方法的主要缺點是牡丹皮有效成分丹皮酚和麻黃揮發性成分會隨乙醇流失[3]。另外，基層單位缺乏有關設備。

先以甘油為溶媒，適當加溫增加其流動性，再用60 ℃純化水為溶媒，兩步滲漉法提取。解決了單用甘油流動性差的問題，且因含大量甘油不易霉變，稠度適宜，刺激性小。根據基層單位實際情況，經討論決定采用此方法配制。實踐證明，該方法所配制的制劑各項指標均符合要求。

2.2 制劑設備的研制

市場上沒有適用于醫療機構臨床配制制劑所需的小型滲漉桶，更沒有具有控溫裝置的滲漉桶，需要自行研制。經過反復實驗，最終研制出加熱控溫滲漉桶。

中藥配制成液體制劑，溫度是影響中藥有效成分溶出的重要因素。特別是對于有機溶劑，不但影響可溶性成分的溶出，更影響液體的流動性。為了提高甘油對中藥有效成分的溶出速率和滲漉滴速，筆者設計研制出加熱恒溫滲漉桶和加熱溶媒桶。其基本構造為：內層為藥用級不銹鋼；中間層為遠紅外加熱毯；外層為不銹鋼保護層，設有數字溫控器(該裝置已申請專利，專利受理號2020204203665)。加熱恒溫滲漉桶和加熱溶媒桶的桶下沿分別設有一個藥用級不銹鋼管和不銹鋼開關，便于控制溶劑滴速。見圖1。

① 不銹鋼溶劑桶；② 不銹鋼圓管及開關；③ 不銹鋼滲漉桶；④ 遠紅外加熱層；⑤ 數字溫控器；⑥ 電源插頭；⑦ 濾板、濾網；⑧ 接收桶

設置一個不銹鋼方管、不銹鋼板組成的框架，將溶劑桶和滲漉桶及收集桶形成三級階梯，靠液體自然壓力流動。見圖2。

圖2 加熱控溫滲漉裝置實物圖

3 制劑質量標準研究

參照《中國藥典》2015年版有關內容對麻黃有效成分麻黃堿、苦參有效成分苦參堿、牡丹皮有效成分丹皮酚、葛根有效成分葛根素等進行薄層色譜法鑒定、高效液相色譜法含量測定，最終選出操作相對簡單、成本相對低廉的麻黃和苦參的鑒別和含量測定作為制劑標準。

3.1 儀器與試藥

硅膠G薄層板(青島海洋化工廠)；復方麻黃甘油劑(本院研制，供試品1：20190618、供試品2：20190812、供試品3：20191013，規格：250 ml/瓶)；對照品：鹽酸麻黃堿對照品(批號171241-201809，含量100.0%)、苦參堿(批號110805-201709，含量98.7%)，均為中國食品藥品檢定研究院提供；試劑均為化學純；實驗條件：溫度16 ℃，相對濕度 40%。

3.2 鑒別[5]

3.2.1麻黃

取本品25 ml加濃氨試液數滴、三氯甲烷15 ml，振搖提取，分取三氯甲烷液，蒸干，殘渣加甲醇1 ml使溶解，作為供試品溶液。另取鹽酸麻黃堿對照品，加甲醇制成每1 ml含1 mg的溶液，作為對照品溶液。照薄層色譜法(《中國藥典》2015年版四部通則0502)實驗，吸取上述兩種溶液各2 μl，分別點于同一硅膠G薄層板上，以三氯甲烷-甲醇-濃氨試液(20∶5∶0.5)為展開劑，展開，取出，晾干，噴以茚三酮試液，在105 ℃加熱至斑點顯色清晰。供試品色譜中，在與對照品色譜相應的位置上，顯相同顏色的斑點[6]。見圖3。

圖3 麻黃TLC色譜圖

3.2.2苦參

取本品30 ml加三氯甲烷30 ml、濃氨試液1 ml，振搖提取，分取三氯甲烷液，蒸干，殘渣加三氯甲烷1 ml使溶解，作為供試品溶液。另取苦參堿對照品，加三氯甲烷制成每1 ml含2 mg的溶液，作為對照品溶液。照薄層色譜法(《中國藥典》2015年版四部通則0502)試驗，吸取上述兩種溶液各2 μl，分別點于同一硅膠G薄層板上，以甲苯-乙酸乙酯-丙酮-濃氨試液(2∶4∶3∶0.2)為展開劑，展開，取出，晾干，噴以稀碘化鉍鉀試液。供試品色譜中，在與對照品色譜相應的位置上，顯相同顏色的斑點[6]。見圖4。