利妥昔單抗聯合CHOP方案治療合并慢性HBV感染的B細胞非霍奇金淋巴瘤患者的安全性分析

張 靜，顏麗華，許 偉，徐志陽，丁現超

(鄭州頤和醫院血液內科，鄭州 450018)

癌癥患者合并慢性乙型肝炎(chronic hepatitis B，CHB)或曾經感染乙型肝炎病毒(hepatitis B virus，HBV)患者存在治愈后HBV重新激活的風險。血液系統惡性腫瘤接受利妥昔單抗、皮質類固醇、腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor，TNF)抑制劑或其他免疫抑制劑治療后更容易引起HBV的再激活[1-3]。臨床上常用的B細胞非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkin lymphoma，NHL)治療方案為利妥昔單抗聯合CHOP化療。利妥昔單抗是人鼠嵌合型CD20單克隆抗體，通過與B細胞表面的CD20抗原結合引起B細胞的溶解，是治療B細胞NHL患者的首選藥物。CHOP方案為臨床上常用的化療方案，單獨使用易引起不良反應及耐藥，與利妥昔單抗聯用后可增強療效[4]。利妥昔單抗能引起HBV再激活，其發生率為4.1%～25%，預防性地給予抗病毒治療可降低HBV再激活率[5-7]。對于HBV感染者或者已經治愈的患者是否進行預防性治療，目前還沒有明確的答案[8-9]。因此，尋找HBV再激活的預測因子至關重要。本文采用回顧性隊列研究，旨在尋找降低利妥昔單抗聯合CHOP方案治療合并CHB的B細胞NHL患者時HBV再激活率的保護性因素。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2014年5月～2017年8月在我院接受利妥昔單抗聯合CHOP方案治療的106例病理確診的伴有慢性HBV感染的B細胞NHL患者的病歷資料。其中，男性64例，女性42例，中位年齡53(25～81)歲。

1.2 化療方法

106例患者均接受3～8個周期CHOP方案化療，同時在每個化療周期的d 1聯用利妥昔單抗注射液(上海羅氏制藥有限公司，批號：H0150，規格：100 mg/支)375 mg/m2。具體的CHOP方案治療為環磷酰胺750 mg/m2d 1，比柔多星40 mg/m2d 1，長春新堿1.4 mg/m2d 1，潑尼松100 mg/m2d 1～5。92例患者化療前接受拉米夫定抗病毒治療(抗病毒治療組)，14例患者化療前未接受拉米夫定抗病毒治療(未抗病毒治療組)。

1.3 觀察指標

患者在化療前后均檢測肝功能及HBV DNA情況；肝臟不良反應評價標準：化療后肝功能損害等級參照WHO的評價標準。0度：丙氨酸轉氨酶(ALT)≤1.25×N(正常值上限40 U/L)，膽紅素≤1.25×N(正常值上限20 μmol/L)，堿性磷酸酶(AKP)≤1.25×N(正常值上限141 U/L)；Ⅰ度：ALT(1.25～2.5)×N或膽紅素(1.25～2.5)×N或AKP(1.25～2.5)×N；Ⅱ度：ALT(2.5～5)×N或膽紅素(2.5～5)×N或AKP(2.5～5)×N；Ⅲ度：ALT(5.1～10)×N或膽紅素(5.1～10)×N或AKP(5.1～10)×N；Ⅳ度：ALT>10×N或膽紅素>10×N或AKP>10×N。

1.4 統計學方法

采用SPSS 21.0統計學軟件分析數據。抗病毒治療組與未抗病毒治療組肝損傷發生率和HBV再激活率采用χ2檢驗；HBV再激活的影響因素采用單因素和多因素Cox回歸模型分析。P<0.05為有統計學差異。

2 結果

2.1 患者的基本臨床特征

共選入106例接受3～8個周期CHOP方案化療同時聯用利妥昔單抗治療的合并HBV感染的B細胞NHL患者，基本臨床特征見表1。

表1 患者的基本臨床特征

2.2 拉米夫定預防性抗病毒治療的療效分析

抗病毒治療組肝損傷發生率為25%，其中，Ⅰ～Ⅱ度肝損傷占22.8%；Ⅲ～Ⅳ度肝損傷占2.2%。未抗病毒治療組肝損傷發生率為64.2%，其中，Ⅰ～Ⅱ度肝損傷占42.8%；Ⅲ～Ⅳ度肝損傷占21.4%，均以輕度肝損傷較常見。抗病毒治療組HBV再激活率(10.9%)低于未抗病毒治療組(57.1%，P<0.05)。見表2。

表2 拉米夫定預防性抗病毒治療的療效分析 n(%)

2.3 HBV再激活的影響因素分析

以利妥昔單抗聯合CHOP方案化療后是否出現HBV再激活為因變量(賦值0=HBV再激活，1=HBV未被激活)，將表1中基本臨床特征代入單因素回歸模型分析。結果顯示，年齡、性別、HBsAb滴度、抗病毒治療與HBV再激活有關。將這4種因素代入多因素回歸模型中分析，結果顯示HBsAb高滴度和抗病毒治療為HBV再激活的保護性因素。見表3和表4。

表3 單因素回歸模型分析影響HBV再激活的危險因素

表4 多因素Cox回歸模型分析影響HBV再激活的危險因素

3 討論

近幾年，利妥昔單抗在臨床上治療B細胞NHL患者取得了較好的臨床療效，以利妥昔單抗為基礎的許多化療方案已作為治療不同類型NHL的一線治療方案。利妥昔單抗治療NHL患者經常聯用各種激素和免疫抑制劑，故潛伏的HBV常常會被激活。在化療的間歇期，機體的免疫功能得以恢復，含有HBV的肝細胞會產生強烈的免疫反應，導致嚴重的肝臟損傷[10]。此外，包括利妥昔單抗在內的一些化療藥物可抑制T細胞的功能，因此可減弱T細胞對HBV的免疫應答[11-12]。

HBsAb可有效降低由利妥昔單抗治療引起的HBV再激活，因此在接受以利妥昔單抗為基礎的化療時應特別注意患者體內HBsAb的水平[13-14]。研究表明[15-17]，攜帶HBV的惡性腫瘤患者化療后出現的肝功能損傷與HBV的再激活相關。HBV的再激活使肝細胞連續性壞死，使得肝功能進行性下降，最終導致嚴重程度不一的肝損傷。癥狀輕者出現肝炎，比如黃疸和肝酶升高；癥狀重者會發生爆發性肝功能衰竭甚至死亡。因此，NHL合并HBV感染的患者應提前預防并重視化療后HBV再激活的發生。

本研究中，92例患者在化療前預防性使用拉米夫定抗病毒治療，僅有25%的患者出現肝損傷，其中Ⅰ～Ⅱ度肝損傷占22.8%。14例患者在化療前未預防性使用拉米夫定抗病毒治療，其肝損傷發生率高于抗病毒治療組。Loglio等[16]研究顯示，在接受利妥昔單抗化療的HBsAg陰性/抗HBc陽性的NHL患者中，拉米夫定可安全有效地預防HBV激活。因此，化療前預防性使用拉米夫定預防HBV再激活，安全有效且具有重要的臨床意義。另外，本研究還發現HBsAb高滴度和使用拉米夫定抗病毒治療是預防HBV再激活的保護因素。因此，在臨床治療中HBsAb處于低水平和化療前未使用抗病毒治療的患者，應更加注意其HBV再激活的出現。

綜上，在本研究中觀察到在化療前預防使用拉米夫定抗病毒治療或HBsAb≥100 mU/ml的B細胞NHL患者使用利妥昔單抗聯合CHOP方案化療安全有效，可降低HBV再激活率。