胰島素聯合二甲雙胍治療兒童1型糖尿病的療效及安全性觀察

康長娟，劉 彤，劉 娟*

(1 河南省信陽市中心醫院兒科，信陽 464000；2 河南省人民醫院兒科，鄭州 450003)

1型糖尿病是由胰島素絕對缺乏、胰島β細胞破壞所引起的一類糖尿病，多發群體為兒童或青少年。1型糖尿病臨床癥狀表現為口渴、多食、多飲、多尿，且易并發糖尿病腎病、糖尿病足等疾病，對兒童身心發育造成嚴重影響[1-2]。目前1型糖尿病的主要治療方法是胰島素治療，但隨著病情發展，許多患者可能會產生胰島素抵抗，需更大劑量的胰島素以控制疾病，導致不良反應發生率相應升高[3]。二甲雙胍是2型糖尿病患者在飲食、運動控制不滿意時首選的治療藥物，近些年來，國外有許多研究將二甲雙胍作為1型糖尿病的補充治療，發現可使產生胰島素抵抗的1型糖尿病患者受益，但國內相關研究較少。鑒于此，本研究采用隨機對照試驗設計，旨在探討胰島素聯合二甲雙胍治療兒童1型糖尿病的療效，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2017年10月～2019年10月本院收治的1型糖尿病患兒作為研究對象。納入標準：符合1型糖尿病診斷標準[4]；年齡5～14歲；患兒家屬對本研究充分知情，并簽署知情同意書。排除標準：2型糖尿病患者；繼發性糖尿病患者；感染者及存在微血管病變者；接受免疫抑制劑治療者。本研究納入受試者共94例，采用隨機數字表法分為觀察組和對照組，每組各47例。觀察組：男性25例，女性22例；年齡5～13歲，平均(10.02±1.14)歲；病程1～6年，平均(3.04±1.15)年；身體質量指數(body mass index，BMI)為7.68～17.54 kg/m2，平均(12.78±3.11)kg/m2。對照組：男性27例，女性20例；年齡5～14歲，平均(10.45±1.22)歲；病程1～7年，平均(3.10±1.19)年；BMI為7.53～17.95 kg/m2，平均(12.85±3.22)kg/m2。兩組性別、年齡、病程、BMI無統計學差異(P>0.05)，具有可比性。本研究經本院倫理委員會批準同意。

1.2 治療方法

對照組：采用短效胰島素聯合中效胰島素治療，短效胰島素餐前20 min進行皮下注射，tid，晚上10點注射中效胰島素，起始劑量為0.5～1.0 U/kg，然后根據病情逐步調整劑量。觀察組：采用胰島素聯合二甲雙胍治療，胰島素治療同對照組，另給予鹽酸二甲雙胍片(中美上海施貴寶制藥有限公司，國藥準字H20023370，規格：0.25 g/片)治療，餐前口服，每次0.25 g，tid。兩組均連續治療3個月。

1.3 觀察指標

① 統計兩組每日胰島素用量及住院時間。② 血糖相關指標檢測：于治療前后，采集患者空腹靜脈血2～3 ml，采用氧化酶法檢測空腹血糖(fasting plasma glucose，FPG)水平；采用高效液相色譜法檢測糖化血紅蛋白(glycosylated hemoglobin，HbA1c)水平；采用MiniMed動態血糖檢測系統(美國美敦力公司)監測平均血糖波動幅度，將動態血糖檢測系統的葡萄糖感應探頭植入患兒皮下，監測期間，每日輸入4次末梢血糖值校正監測結果?；純号宕?2 h后拔除探頭，并通過軟件分析數據?；瘜W信號經感應器傳送至記錄器，選取每位患兒第1個 0∶00～24∶00期間完整的288個血糖值，由動態血糖檢測系統軟件分析計算出平均血糖波動幅度。③ 生化相關指標檢測：于治療前后，采集患者空腹靜脈血2～3 ml，采用cobas c311全自動生化儀(瑞士羅氏公司)檢測丙氨酸轉氨酶(alanine aminotransferase，ALT)、天冬氨酸轉氨酶(aspartate aminotransferase，AST)、肌酐(creatinine，CRE)及乳酸(lactic acid，LA)水平。④ 觀察治療期間不良反應，包括低血糖事件和酮癥酸中毒。低血糖事件定義為血糖值低于3.9 mmol/L。

1.4 數據分析

2 結果

2.1 胰島素用量及住院時間

觀察組每日胰島素用量低于對照組，有統計學差異(P<0.05)；兩組住院時間無統計學差異(P>0.05)。見表1。

表1 兩組胰島素用量及住院時間比較

2.2 血糖控制情況

治療前，兩組FPG、HbA1c、血糖波動幅度無統計學差異(P>0.05)。治療后，兩組FPG、HbA1c水平及血糖波動幅度均低于治療前，但兩組FPG、HbA1c無統計學差異(P>0.05)；僅觀察組血糖波動幅度小于對照組，有統計學差異(P<0.05)。見表2。

表2 兩組血糖控制情況比較

2.3 治療前后生化指標變化

兩組治療前后的ALT、AST、CRE及LA水平均無統計學差異(P>0.05)。見表3。

表3 兩組治療前后生化指標變化比較

2.4 不良反應

觀察組低血糖事件發生率低于對照組，有統計學差異(P<0.05)；兩組酮癥酸中毒發生率無統計學差異(P>0.05)。見表4。

表4 兩組治療期間不良反應比較 n(%)

3 討論

1型糖尿病屬于一種自身免疫性疾病，以胰島素缺乏為主要特征，所以胰島素治療是其主要治療方法[5]。但長期使用胰島素治療，會增加患者胰島素抵抗發生率，所以臨床上也在不斷探索聯合治療方案，以期對1型糖尿病進行有效管理。

二甲雙胍是2型糖尿病的一線治療藥物，Nwosu等[6]相關研究發現，與單獨使用胰島素治療相比，胰島素聯合二甲雙胍治療可使HbA1c水平明顯降低，而胰島素用量及FPG水平變化均無明顯差異。Anderson等[7]選取90名1型糖尿病兒童進行為期12個月的雙盲、隨機對照試驗，結果發現二甲雙胍干預能降低胰島素劑量、改善HbA1c水平，認為二甲雙胍治療安全性良好，值得進一步考慮使用。由此可見，關于二甲雙胍聯合治療1型糖尿病患兒的治療效果尚未達到統一。

本研究針對1型糖尿病兒童采用胰島素聯合二甲雙胍治療，結果發現，相比單獨使用胰島素治療，聯合二甲雙胍治療能有效降低患兒每日胰島素用量及血糖波動幅度，但對FPG、HbA1c的影響與單獨使用胰島素相似。該結果與上述研究有所差異，可能與研究對象納入條件不同、使用胰島素種類不同以及種族差異等因素有關。二甲雙胍治療1型糖尿病并不是通過刺激胰島β細胞使胰島素水平升高，而是直接參與糖代謝過程，使葡萄糖外周組織攝取率及利用率提高，對胰島β細胞功能起到保護作用，從而增加胰島素敏感性，減少胰島素抵抗，使胰島素用量減少，有利于血糖穩定[8-10]。

本研究對患兒治療前后的肝腎功能及LA水平進行檢測，結果顯示，兩組治療前后，ALT、AST、CRE及LA水平均無明顯變化，提示二甲雙胍不會引起肝腎功能損傷及乳酸酸中毒，與Rafieian-Kopaei等[11]研究結果一致。另外，在胰島素治療期間，最常見的不良反應是低血糖。低血糖是運動、飲食、胰島素治療之間不匹配所引起，當血糖濃度低于3.3～3.9 mmol/L時就會改變反調節激素水平，所以需對血糖水平進行監測，教育患兒家長如何識別低血糖體征及早期癥狀[12]。本研究結果顯示，觀察組治療期間低血糖事件發生率降低，提示聯合二甲雙胍治療能有效降低低血糖事件發生率，對低血糖事件發生具有一定預防作用。原因可能在于二甲雙胍雖然能促進周圍組織攝取葡萄糖，但對脂肪合成無促進作用，所以低血糖發生風險較低。酮癥酸中毒也是1型糖尿病常見并發癥，酮癥酸中毒的發生會進一步減少內源性胰島素分泌，甚至抑制脂肪組織、肌肉組織對胰島素的利用，導致病情惡化[13]。本研究結果顯示二甲雙胍不會明顯增加其發生率，與Al Khalifah等[14]在一項Meta分析中的結論一致。

綜上，二甲雙胍作為雙胍類降糖藥，降糖機制安全，與胰島素聯用治療1型糖尿病患兒效果確切，且能降低胰島素使用量及血糖波動幅度，減少低血糖事件發生率，值得臨床推廣，但同時需注意二甲雙胍使用禁忌證，對于心肺功能不全、肝腎功能損傷、酮癥酸中毒、維生素B12及葉酸缺乏未得到糾正、外傷、嚴重感染者，不能聯合二甲雙胍進行治療。