替格瑞洛聯合阿托伐他汀對不穩定型心絞痛患者血脂和血清指標的影響

王 可，陳士芳，趙希坤，曲紅培，張恒亮，王騰飛，董平栓*

(河南科技大學第一附屬醫院 1 心內科，2 心內科重癥，3 心內科超聲室，洛陽 471003)

不穩定型心絞痛(unstable angina pectoris,UAP)屬于冠狀動脈粥樣硬化性心臟病(coronary atherosclerotic cardiopathy，CHD)的一種具體病變類型，演進為急性心肌梗死(acute myocardial infarction,AMI)的風險較高[1-2]。UAP患者主要可見胸部疼痛、大汗淋漓、胸悶等臨床癥狀[3-4]。在UAP的形成與演進過程中，動脈粥樣硬化(atherosclerosis，AS)斑塊附著于血管壁可使血管內皮細胞發生不同程度的損傷，加之斑塊破潰等因素使血小板過度積聚，發生炎癥應激反應與氧化應激反應，諸多炎癥因子、氧化應激因子出現高表達，進一步促進UAP進展[5-6]。積極治療UAP，預防或延緩其向AMI或猝死發展是本病臨床治療的重要目標。目前，UAP的臨床藥物治療主要以調節患者血脂水平、抗血小板聯合用藥方案為主。替格瑞洛作為新型抗血小板類藥物，開始應用于UAP臨床治療中，為了客觀評估其應用效果及其對患者血清炎癥因子、親環素A(Cyp A)及血脂水平的影響，本院特開展本研究。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2014年6月～2019年6月本院收治的108例UAP患者作為研究對象，根據隨機數字表法分為對照組與替格組，每組各54例。對照組：男性29例，女性25例；年齡52～83歲，平均(67.83±5.37)歲；病程1～5年，平均(2.81±0.53)年；合并癥：高血壓19例，高脂血癥28例，2型糖尿病17例；冠脈病變范圍：單支16例，雙支35例，多支3例。替格組：男性28例，女性26例；年齡51～84歲，平均(68.01±5.49)歲；病程0.5～6年，平均(2.92±0.61)年；合并癥：高血壓17例，高脂血癥29例，2型糖尿病19例；冠脈病變范圍：單支14例，雙支36例，多支4例。兩組一般資料無統計學差異(P>0.05)。

1.2 病例選取標準

診斷標準：符合中華醫學會心血管病學分會及中華心血管病雜志編輯委員會共同編纂的《不穩定型心絞痛診斷和治療建議》診斷標準[7]。

納入標準：① 經本院臨床及醫學影像學、心電圖等檢查后確診為UAP者。② 冠脈至少有一支狹窄程度為50%～75%，且無支架植入史者。③ 患者和(或)家屬自愿參與并簽署知情同意書。

排除標準：① 既往有AMI、腦梗死病史者。② 合并心力衰竭、急性心肌炎、先天性心臟病等其他心臟疾病者。③ 合并惡性腫瘤、免疫系統病變、血液系統病變者。④ 合并凝血功能障礙、出血性疾病者。⑤ 有嚴重肺、肝、腎功能不全或器質性病變者。⑥ 感染性疾病急性期、重大手術或創傷急性期患者。⑦ 對于本研究涉及藥物有過敏史者。⑧ 有精神系統疾病、認知功能障礙無法遵醫服藥者。

1.3 治療方法

1.3.1基礎治療

全部患者均行常規治療，包括應用硝酸酯制劑、抗凝類藥物、血管緊張素轉換酶抑制劑、β受體阻滯劑等藥物。在此基礎上給予阿托伐他汀鈣片(輝瑞制藥有限公司，國藥準字H20051408，規格：20 mg×7片)20 mg/次，qd，po。

1.3.2對照組

在基礎治療的同時給予硫酸氫氯吡格雷片[賽諾菲(杭州)制藥有限公司，國藥準字H20056410，規格：75 mg×7片]，初始劑量為300 mg/次，qd，po；維持劑量為75 mg/次，qd，po，持續3個月為1個療程。

1.3.3替格組

在基礎治療的同時給予替格瑞洛片(AstraZeneca AB公司，進口藥品注冊證號H20171037，規格：90 mg×14片)，初始劑量為180 mg/次，qd，po；維持劑量為90 mg/次，bid，po，持續3個月為1個療程。

1.4 觀察指標

治療1個療程(3個月)后，評估兩組臨床療效，觀察兩組患者治療前、治療后血脂[甘油三酯(TC)、總膽固醇(TG)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)]水平與血清細胞因子[親環素A(Cyp A)、基質金屬蛋白酶-9(MMP-9)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白細胞介素-6(IL-6)、C反應蛋白(CRP)]表達水平的變化；統計治療期間兩組患者不良反應與不良心血管事件(MACE)發生率。

1.4.1臨床療效

依據2007年12月發表的《不穩定型心絞痛和非ST段抬高心肌梗死診斷與治療指南》相關標準評估[8]。顯效：心絞痛的發作頻率、持續時間均減少80%及以上，心電圖基本達正常標準。有效：心絞痛的發作頻率、持續時間均減少50%及以上，心電圖檢查可見降低的ST段回升超過0.05 mV。無效：未達上述標準或較治療前加重。總有效為顯效與有效的合計。

1.4.2血脂指標與血清指標

分別于治療前、治療后采集全部患者的清晨空腹肘靜脈血樣5 ml，按3000 r/min速度離心處理 10 min 后，取得血清待檢。使用全自動型生化分析儀檢測血脂指標，按酶聯免疫吸附法檢測Cyp A及MMP-9、CRP、TNF-α、IL-6水平，試劑盒均購自上海江萊生物科技公司。

1.5 統計學處理

2 結果

2.1 臨床療效

替格組總有效率為92.59%(50/54)，對照組總有效率為77.78%(42/54)。替格組臨床療效與總有效率均優于對照組，有統計學差異(Z=-2.398，χ2=4.696，P<0.05)。

2.2 血脂水平

治療前，兩組患者各項血脂水平均無統計學差異(P>0.05)。治療后，兩組TC、TG、LDL-C水平均優于治療前，且替格組優于對照組，均有統計學差異(P<0.05)。見表1。

表1 兩組治療前后血脂水平對比 ，mmol/L

2.3 血清指標水平

治療前，兩組患者各項血清指標水平均無統計學差異(P>0.05)。治療后，兩組Cyp A、MMP-9、TNF-α、IL-6、CRP水平均優于治療前，且替格組優于對照組，均有統計學差異(P<0.05)。見表2。

表2 兩組治療前后血清指標水平對比

2.4 不良反應與MACE

替格組MACE：AMI、心力衰竭、嚴重心律失常的總發生率為5.56%，不良反應發生率為7.41%；對照組MACE：AMI、心力衰竭、嚴重心律失常的總發生率為27.78%，不良反應發生率為14.81%。替格組MACE發生率低于對照組，有統計學差異(P<0.05)；兩組不良反應發生率無統計學差異(P>0.05)。見表3。

表3 兩組不良反應與MACE發生率對比 n(%)

3 討論

UAP以冠脈AS為致病基礎，主要發病機制為血液中的脂質等物質異常沉積并附著于冠脈血管壁，使管腔發生不同程度狹窄[9-10]。沉積的斑塊結構可能出現不穩定性，易發生破潰、脫落，其附著處的血管內皮細胞亦可發生損傷，血管內皮細胞的黏附分子促使炎癥細胞發生趨化作用，產生炎癥應激反應與氧化應激反應，誘使血小板過度聚集，進一步對血流動力學造成不良影響。因此，調節血脂水平、拮抗血小板過度聚集、緩解血管內皮細胞的炎癥反應與氧化應激、提高斑塊的穩定性為UAP治療的重要基礎。阿托伐他汀具有阻止膽固醇合成、促進LDL-C分解代謝等作用[11-12]。替格瑞洛為類似核苷酸結構的新型P2Y12受體拮抗劑，其藥物自身與其代謝產物均具有藥物活性，因此具有更為強大的抗血小板聚集作用且起效迅速[13-14]。此外，替格瑞洛還可抑制ADP表達，從而緩解冠脈痙攣，減少AS斑塊破潰、脫落風險，可有效改善冠脈的血流動力。

UAP形成與演進過程中，有諸多炎癥細胞因子發揮著重要作用。Cyp A為廣泛存在于人體內的一種高度保守性蛋白，能夠促使內皮細胞黏附因子分泌，促進血管平滑肌細胞的異常遷移，提高炎癥細胞因子的趨化功效，參與并加重血管的炎癥反應。Cyp A同時還是氧化應激誘導因子之一，參與心血管疾病等諸多疾病的病理、生理反應過程，與AS的形成、進展及疾病活動度密切相關。IL-6是一個促炎因子，具有促進炎癥反應、加重反應程度的作用，與血管內皮損傷、心肌細胞損傷等誘發的炎癥反應密切相關。MMP-9能破壞血管內皮組織的完好性，削弱AS斑塊的穩定性，促使斑塊發生破潰、脫落，并可輔助炎癥細胞因子的浸潤作用，促進炎癥細胞因子與血細胞因子異常聚集[15]。TNF-α可促進IL-6的合成與釋放，起到增強其生物學效應的作用，可誘發炎癥應激反應的發熱癥狀。CRP為目前廣泛應用的急性時相反應蛋白，可于炎癥反應發生6 h內即出現異常高表達，其表達水平對炎癥反應的發生及程度均具有重要的參考價值。本研究中，為明確替格瑞洛在UAP治療中的起效機制，本院對上述各項炎癥因子的表達水平進行了檢測對比。

本研究結果表明，替格組總有效率為92.59%，對照組總有效率為77.78%，替格組臨床療效與總有效率均優于對照組。提示替格瑞洛聯合阿托伐汀治療UAP具有更好的臨床療效。治療后，兩組TC、TG、LDL-C水平均優于治療前，且替格組優于對照組。提示替格瑞洛聯合阿托伐汀能更好地降低UAP患者TC、TG、LDL-C水平，對于改善患者血流動力學及預防病情進展具有重要的基礎作用。治療后，兩組Cyp A、MMP-9、TNF-α、IL-6、CRP水平均優于治療前，且替格組優于對照組。提示替格瑞洛聯合阿托伐汀治療UAP，能進一步減輕患者的炎癥應激反應與氧化應激反應程度，對于預防MACE發生及良好預后均具有重要的積極意義。閆顏等[16]研究表明，替格瑞洛對于老年UAP患者炎癥反應具有更為理想的改善作用。這一結論與本研究結果相符。替格組MACE發生率為5.56%，不良反應發生率為7.41%；對照組MACE發生率為27.78%，不良反應發生率為14.81%。替格組MACE發生率低于對照組，兩組不良反應發生率無統計學差異。提示替格瑞洛聯合阿托伐他汀治療UAP，能夠有效降低患者MACE的發生風險，且未見不良反應增多風險，用藥方案安全可行。

綜上，替格瑞洛聯合阿托伐他汀治療UAP具有更好的臨床療效，并可有效改善患者血脂水平，減輕患者炎癥應激反應與氧化應激反應程度，能夠降低MACE的發生風險，且用藥方案安全可行。