健脾消積顆粒對脾胃濕熱型功能性消化不良患兒的臨床療效及對腦腸肽水平的影響＊

張春紅，劉 華，張 瑩，李宜瑞

（廣州中醫藥大學第一附屬醫院 廣州 510000）

功能性消化不良（functional dyspepsia，FD）是兒科門診及病房的常見病，主要表現為反復發作的上腹痛、早飽、餐后飽脹、上腹燒灼感等，對兒童日常生活和學習造成很大影響。目前針對該病的臨床治療措施包括一般對癥治療及心理干預等。采用中醫干預可以緩解臨床癥狀、改善胃腸動力、調節胃腸激素水平，但相關研究多集中在成人病例。李宜瑞教授為全國名老中醫藥專家，認為小兒脾臟嬌嫩，若飲食不當，易出現脾失健運，加之嶺南地區氣候炎熱潮濕，濕熱邪氣較盛，而“脾喜燥惡濕”，因此，功能性消化不良患兒中，脾胃濕熱證型較為常見。我院院內制劑健脾消積顆粒在臨床應用多年，對功能性消化不良患兒有較好的療效，現從腦腸肽水平的角度探討健脾消積顆粒對功能性消化不良患兒的療效及作用機制。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

選擇2018年2月-2019年2月在廣州中醫藥大學第一附屬醫院兒科住院部及門診治療的功能性消化不良患兒，共80例，按隨機數字表法將其分為對照組和觀察組各40例。觀察組男性22例，女性18例，年齡6-13歲，平均年齡（8.7±1.2）歲，病程（4.5±1.3）個月。治療組男性19例，女性21例，年齡7-13歲，平均年齡（9.2±1.0）歲，病程（4.7±1.6）個月。兩組患兒在性別、年齡、病程方面比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 診斷標準

1.2.1 西醫診斷標準

參照《功能性胃腸病羅馬Ⅲ診斷標準》[1]中兒童功能性消化不良的診斷標準。

1.2.2 中醫辨證標準

參照2010版《功能性消化不良的中西醫結合診療共識意見》[2]相關標準執行：主癥：脘腹痞滿或疼痛，次癥：口干口苦，身重困倦，惡心嘔吐，小便短黃，食少納呆，舌脈象：舌苔黃厚膩，脈滑。主癥必備、加次癥2項以上，結合舌脈象即可診斷。

1.2.3 納入標準

（1）符合上述中西醫診斷標準；（2）年齡6-14 歲，主訴表達清楚，可以配合治療及檢查；（3）幽門螺桿菌抗體陰性；（4）患兒家屬知情同意；（5）近1月內無促胃腸動力藥、抑酸藥等相關治療史。

1.2.4 排除標準

（1）先天性發育不良或合并基礎疾病、免疫缺陷等；（2）合并有其他癥狀的功能性胃腸病者，如功能性腹痛、胃食管反流病等；（3）既往有動物蛋白質過敏史者。

1.3 治療方法

對照組給予多潘立酮片（商品名：嗎丁啉；生產廠家：西安楊森制藥有限公司；生產批號：141106；規格：10 mg/片）口服治療，用法：0.3 mg/kg/次，3 次/天，餐前30 min口服。觀察組在對照組治療基礎上給予健脾消積顆粒（配制單位：廣州中醫藥大學第一附屬醫院；批準文號：粵藥制字：Z20071214。規格：120 克/瓶）治療，用法：年齡6-10 歲，每次10 g，2 次/天；年齡10-14歲，每次15 g，2 次/天，飯后，溫開水沖服。2 組療程均為4周。

1.4 觀察指標

（1）觀察2 組治療前后臨床主要癥狀（上腹痛、早飽、厭食、惡心嘔吐）的變化情況，按照《中藥新藥臨床研究指導原則》[3]標準，采用4 級記分法對各個癥狀進行量化評分：0 分＝無癥狀；1 分＝臨床癥狀輕微；2分＝臨床癥狀較明顯，但不影響患兒的正常生活；3分＝臨床癥狀嚴重，嚴重影響患兒的日常生活。（2）治療前后應用EGEG-2D 型四導胃電圖分析系統，記錄空腹及餐后5 min 時的胃電圖，觀察患兒胃動過緩及胃電節律異常發生情況。評定標準[4]：正常胃電節律（Normal gastric electrical rhythm，N）（2.4--3.7次/min），胃電節律過緩（Hypothyroidism of gastric electricity，B）（＜2.4 次/min），當N 百分比＜65%時則為胃電節律異常。（3）實驗室檢測指標：治療前及治療結束后均空腹靜脈血4 ml，離心分離血清，采用ELISA 法檢測血清胃動素（motilin，MTL）、神經肽Y（neu-ropeptideY，NPY）、神經降壓素（neurotensin，NT）水平。試劑盒來自上海潤裕生物科技有限公司。（4）治療前后抽血查血常規、肝腎功能。

1.5 療效判定標準

根據《功能性消化不良中醫診療專家共識意見》［5］中的標準進行療效判定。

1.6 統計學方法

采用spss19.0軟件進行統計學處理，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 2組總有效率比較

見表1。

表1 2組總有效率比較［n（%）］

2.2 2組患兒治療前后癥狀積分比較

治療后2組患兒早飽、厭食、惡心嘔吐癥狀積分及觀察組上腹痛癥狀積分均顯著下降（P＜0.05），但上腹痛、厭食、惡心嘔吐癥狀積分，觀察組下降更為明顯（P＜0.05）。見表2。

2.3 2 組治療前后胃動過緩及胃電節律異常發生率比較

見表3。

表2 2組患兒治療前后癥狀積分比較（±s，分）

表2 2組患兒治療前后癥狀積分比較（±s，分）

注：治療后與治療前相比，*P＜0.05。與對照組相比，＃P＜0.05。

惡心嘔吐2.51±0.641.71±0.79*2.48±0.601.36±0.75*＃組別對照組例數39觀察組40時間治療前治療后治療前治療后上腹痛2.43±0.972.25±0.692.30±0.731.94±0.79*＃早飽2.36±0.671.66±1.02*2.38±0.631.24±0.59*＃厭食2.45±0.861.76±0.71*2.41±0.631.31±0.69*＃

2.4 2組治療前后血清腦腸肽水平比較

見表4。

2.5 不良反應

2 組治療期間均未發現藥物不良反應，治療后查血常規、肝腎功能均未見明顯異常。

3 討論

表3 2組治療前后胃動過緩及胃電節律異常發生率比較（例數，%）

表4 2組治療前后腦腸肽水平比較（±s）

表4 2組治療前后腦腸肽水平比較（±s）

注：治療后與治療前相比，*P＜0.05。與對照組相比，＃P＜0.05。

NT/（pg·ml-1）114.15±10.9984.03±11.35*116.72±11.0169.21±8.68*＃組別例數對照組39觀察組40時間治療前治療后治療前治療后MTL/（pg·ml-1）228.33±16.29283.21±23.94*233.95±17.31312.82±15.86*＃NPY/（pg·ml-1）91.80±12.7876.15±8.80*93.70±12.6070.03±11.67*＃

功能性消化不良是兒童的常見病，有研究顯示我國兒童FD 患病率高達23.28%[6]。不同年齡階段的患兒臨床表現有所不同[7]，＜6 歲的功能性消化不良患兒以嘔吐、腹瀉癥狀為主，而≥6歲的功能性消化不良患兒以腹脹不適、便秘癥狀為主。這可能與年齡較大患兒能夠清晰表達不適感覺有關。在發病危險因素方面[8]，飲食因素、學習困難、家庭不睦以及幽門螺桿菌（Helicobacter pylori，HP）陽性是兒童功能性消化不良發病主要原因。其中飲食因素是各個年齡段發病的共同因素，HP 感染多見于有遺傳背景及家族史的患兒。學齡期兒童剛剛開始學習階段，學習壓力大、精神緊張、處理同學關系等都會導致患兒心理負擔加重，影響自主神經功能，日久影響胃腸功能。腸道菌群失調與FD 發生發展的相關性是近年來研究的熱點，研究者認為[9]，FD患者腸道菌群存在著構成改變和小腸細菌過度生長兩個問題，腸道菌群可以通過腸屏障功能受損及腦腸軸影響FD 的發生。腸道微生態調節劑的使用，是治療FD 的一個新的切入點。對于成年和學齡期兒童患者，精神心理因素對FD 的發生和預后有重要影響，精神心理異常時，通過腦-腸軸對下丘腦及邊緣系統的平衡產生破壞，從而對環形肌收縮力和迷走神經張力產生不良影響，使患兒胃排空延遲，從而出現噯氣、腹痛、腹脹等消化不良癥狀。有研究顯示[10-11]，功能性消化不良癥狀與焦慮、抑郁情緒障礙有顯著相關，且兩者相互影響、相互促進。

傳統西醫主要通過對癥處理治療該病，如抗HP治療、抑酸、促進胃腸動力。李銳等[12]對幽門螺桿菌（Hp）陽性的功能性消化不良（FD）患者采用四聯療法（蘭索拉唑+ 阿莫西林+ 克拉霉素+ 膠體次枸櫞酸鉍），結果提示治療后觀察組的臨床癥狀積分明顯低于對照組，療效顯著高于對照組。腸道微生態調節劑的使用對FD 也有較好的效果[13-14]，如采用中成藥或復方消化酶聯合腸道益生菌治療FD，不僅可以改善臨床癥狀，還可以調節胃腸激素水平、促進胃排空、促使胃電節律恢復正常。心理護理也受到臨床的關注，在進行心理護理及干預后[15]，FD 患者治療組焦慮、抑郁情緒明顯減輕，胃腸道癥狀評分、生活質量評分明顯優于對照組。多潘立酮是目前應用最廣泛的胃腸動力藥物，用于治療功能性消化不良，可增強胃腸動力，促進胃排空，有效緩解FD 患兒的餐后飽脹、早飽、惡心嘔吐、反酸等癥狀[16]。

FD 在中醫學多歸屬為“厭食”“胃脘痛”“積滯”等范疇，其病位在脾、胃，與肝相關，發病機制多與脾虛氣滯、脾胃濕熱、脾虛肝郁等有關。奚錦要等[17]采用香砂六君子湯聯合針刺療法治療脾胃氣虛型FD，結果顯示不僅可以調節調節胃腸激素水平，改善胃腸道功能，還可以改善FD 患者焦慮抑郁狀態。蔡爽等[18]認為，肝主疏泄，暢達全身氣機，促進脾胃之氣的升降，選用消痞寬胃湯治療肝胃不和型功能性消化不良，可以行氣解郁，和胃降逆，促進胃腸蠕動功能，臨床療效顯著。胡思源等[19]認為兒童FD 與小兒積滯病內涵接近，采用小兒化食口服液治療兒童食積化熱型功能性消化不良，結果顯示該藥對小兒積滯食積化熱證的證候改善作用優于對照組。針灸對FD 亦有明顯效果，有實驗研究顯示[20-21]，對FD 大鼠模型采用電針“足三里”的方法，可以促進大鼠胃排空，調節胃電節律，其機制可能與針刺效應調控AMPK/ULK1 自噬信號通路，增加FD 大鼠胃竇AMPKαmRNA 以及蛋白的表達水平有關。推拿、耳穴及艾灸在FD 治療中也應用廣泛[22-23]，按壓耳廓“胃”區可加快胃的蠕動頻率，艾灸足三里、中脘等穴位聯合推拿治療可以改善FD 患兒的臨床癥狀，且安全性較高。

嶺南地區潮濕多雨，氣候炎熱，當地居民有給小兒飲“涼茶”的習慣，但不恰當的食療，會使小兒脾虛更甚，加之氣候因素，臨床上，功能性消化不良患兒以脾胃虛弱，運化能力差，導致濕熱內蘊為主要病機。故本研究選取脾胃濕熱型功能性消化不良患兒為研究對象，治療以健脾消滯、清熱瀉火為原則。健脾消積顆粒是我院院內制劑，臨床應用多年，其主要成份為獨腳金、五谷蟲、山藥、海螵蛸等，其中獨腳金是嶺南道地藥材，功效清熱解毒、消積化滯，用于治療小兒傷食、疳積，對功能性消化不良、化療后食欲減退等有較好的效果[24-25]。山藥具有補脾養胃的功效，《神農本草經》中記載：“主傷中，補虛羸，除寒熱邪氣，補中益氣力，長肌肉”。五谷蟲，性寒，味甘、咸、苦，具有健脾化食、去熱消疳等功能，在小兒疳積治療中效果尤為顯著，有研究證明[26]，五谷蟲粉能夠調節小鼠腸道菌群，改善小鼠腸道環境。本研究中，治療組患兒上腹痛、早飽、厭食、惡心嘔吐等癥狀積分較觀察組降低更為顯著。從有效率來看，單用多潘立酮治療總有效率為79.5%，聯用健脾消積顆粒總有效率達95%，說明健脾消積顆粒與多潘立酮聯合應用，能夠更好的改善患兒臨床癥狀，增加臨床療效。

傳統觀點認為，FD 的發病機制與胃腸動力不足、胃酸分泌過多、HP 感染及遺傳易感性有關，近年來，有學者傾向于FD 的病理生理學機制不僅僅局限在內臟，可能與更高級的系統：腦-腸軸有關[27]。它是聯絡中樞神經系統、腸神經系統、神經內分泌和免疫系統的雙向作用通路，對胃腸動力的調節有十分重要的作用。腦腸軸中的腦腸肽水平紊亂導致FD 發生。腦腸肽（brain-gut peptides，BGP）是分布于神經系統及胃腸道的小分子多肽類物質，目前已發現與FD 有關的多達10 余種，對消化器官的運動、分泌和吸收起直接或間接的調節作用，并參與調控情緒，具有神經遞質和激素的雙重作用。其中，胃動素（motilin，MTL）是近端小腸Mo 細胞分泌的胃腸肽激素，主要分布在十二指腸和上端空腸，可以促進胃腸運動、加速胃排空。已有研究顯示[28]，功能性消化不良患者血液MTL 水平較健康組明顯降低。沈愛紅等[29]采用中西醫結合方法治療FD 患者，治療后其血清MTL 水平明顯升高，提示通過調節MTL 的異常表達，可以興奮FD 患者的胃腸動力，改善臨床癥狀。神經肽Y（neuropeptide Y，NPY）廣泛分布于中樞神經系統和交感神經細胞，可以減少胃酸分泌，抑制胃、十二指腸的運動，促進十二指腸、空腸和結腸的逆蠕動[30]。神經降壓素（neurotensin，NT）主要分布在腸道內分泌細胞，通過NT 受體介導，保護胃腸道粘膜，減少胃酸分泌，抑制胃和十二指腸的動力，減慢胃排空[31]。由此可見，腦腸肽可作為評價胃腸功能的重要指標。評價胃腸功能另一個有效手段是胃電圖，與健康兒童相比[4]，功能性消化不良患兒胃電圖主要表現為胃電節律過緩，胃電節律紊亂，胃電功率不增加，胃排空緩慢等。范才波等[32]使用胃腸動力治療儀調節紊亂的胃腸電活動，使其恢復正常節律，治療后患兒臨床癥狀如餐后飽脹、早飽、上腹燒灼感癥狀消失時間明顯低于對照組，且不良反應較少。胃電圖是判定胃運動功能的良好指標，且具有無創、可反復進行的特點，易于為患兒及家長所接受。

在本研究當中，治療后2 組胃動過緩及胃電節律異常較前明顯好轉，觀察組胃電節律異常緩解程度與對照組相比，差異有統計學意義，說明健脾消積顆粒在調節胃電節律異常方面更有優勢。2組患兒治療后MTL水平明顯升高，NPY、NT水平均明顯下降，表明兩種治療方案在調節患兒胃動素、神經肽Y 及神經降壓素水平上均有確切效果。且治療后觀察組患兒MTL、NPY、NT水平較對照組，差異有統計學意義，說明健脾消積顆粒聯合多潘立酮較單獨使用多潘立酮治療FD，在調節腦腸肽水平方面有更大的優勢，同時也提示，健脾消積顆粒治療FD，其作用機制可能與調節腦腸肽相關激素水平有關。2 組患兒無藥物不良反應，肝腎功能均未見異常，說明FD 患兒應用健脾消積顆粒及多潘立酮片安全性較好。

綜上所述，健脾消積顆粒聯合多潘立酮治療兒童功能性消化不良，能有效緩解上腹痛、早飽、厭食、惡心嘔吐等消化不良癥狀，促進胃排空，調節胃腸功能，糾正胃電節律異常，調控腦腸肽分泌，所用中藥頗具嶺南特色，易于為家長接受，且療效顯著，安全無不良反應，值得臨床進一步推廣。