雷珠單抗輔助玻璃體切割和PRP聯合小梁切除術治療NVG的療效

蘇銳鋒，蘇 暢，趙 敏，譚小波

0引言

新生血管性青光眼(neovascular glaucoma，NVG)是一類以虹膜及房角新生血管形成為特征的繼發性青光眼，通常是因為廣泛眼后節缺氧或局部性眼前節缺氧，導致血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)增多，引起虹膜新生血管，眼壓升高。其致盲率高，治療效果不佳[1-2]。NVG眼壓較難控制，患者往往比較痛苦，視功能損傷較大。以往臨床上一般采用睫狀體光凝、睫狀體冷凍等破壞性手術控制眼壓、緩解疼痛，但患者視功能會逐漸喪失。抗VEGF藥物可使虹膜、房角的新生血管暫時消退，為青光眼手術和全視網膜光凝(panretinal photocoagulation，PRP)提供了時機，使NVG患者保留視力成為可能。但在臨床中發現，即使應用抗VEGF藥物后，部分患者仍可因為屈光介質混濁無法完成PRP。因此，我們給予患者抗VEGF藥物后，再行玻璃體切割+PRP+小梁切除術控制眼壓，取得了較好的效果，現報告如下。

1對象和方法

1.1對象回顧性分析我院2017-03/2018-10收治的NVG患者44例44眼，其中采用玻璃體腔內注射雷珠單抗+玻璃體切割+PRP+小梁切除手術治療的患者22例22眼(A組)，男12例12眼，女10例10眼，年齡41～68(平均54.1±8.12)歲，繼發于糖尿病視網膜病變者11眼，視網膜分支靜脈阻塞者3眼，視網膜中央靜脈阻塞者8眼；采用玻璃體腔內注射雷珠單抗+小梁切除手術+PRP治療的患者22例22眼(B組)，男8例8眼，女14例14眼，年齡44～67(平均56.9±7.51)歲，繼發于糖尿病視網膜病變者13眼，視網膜分支靜脈阻塞者4眼，視網膜中央靜脈阻塞者5眼。納入標準：(1)符合NVG的診斷標準[3]；(2)術前使用降眼壓藥物眼壓不能控制正常；(3)原發病變為視網膜血管病變，如視網膜靜脈阻塞、糖尿病視網膜病變等；(4)人工晶狀體眼或無明顯白內障不影響PRP治療的患者。排除標準：(1)術中發現視網膜脫離、需行玻璃體腔硅油填充的患者；(2)因各種原因不能配合治療或手術的患者；(3)不能定期隨訪的患者；(4)全身或局部有感染的患者；(5)腫瘤患者。兩組患者性別構成、年齡、病因等一般資料情況一致，差異無統計學意義(均P>0.05)，具有可比性。本研究獲得承德醫學院倫理委員會審批通過。所有患者均對治療方案知情同意并簽署知情同意書。

1.2方法

1.2.1治療方法

1.2.1.1 A組采用玻璃體腔內注射雷珠單抗+玻璃體切割+PRP+小梁切除手術治療。(1)雷珠單抗玻璃體腔注射：患者平臥位，表面麻醉，5%聚維酮碘點術眼留置1min，生理鹽水沖洗。于角膜緣后3.5～4.0mm睫狀體平坦部進針，玻璃體腔內注射雷珠單抗注射液0.05mL(10mg/0.2mL)。(2)聯合手術(玻璃體切割+PRP+小梁切除術)：雷珠單抗注射后3～4d，20g/L利多卡因注射液球后麻醉，做以穹窿為基底的結膜瓣，以角鞏膜緣為基底做鞏膜板層瓣。常規25G玻璃體切割手術三切口，切除玻璃體，并于術中行PRP，光斑直徑200～300μm，能量100～150mW，曝光時間0.2～0.3s，總光凝1000～2000點。完成玻璃體切割術后，切除小梁組織，行虹膜根切孔。10/0線縫合鞏膜瓣及球結膜。術后給予妥布霉素地塞米松滴眼液局部抗炎治療。

1.2.1.2 B組采用玻璃體腔內注射雷珠單抗+小梁切除手術+PRP治療。雷珠單抗玻璃體腔注射方法同A組。

雷珠單抗注射后3～4d行小梁切除手術。術后給予妥布霉素地塞米松滴眼液局部抗炎治療。小梁切除術后5～7d采用雙目間接檢眼鏡激光直視下行PRP，激光參數同A組，分2～4次完成。

1.2.2隨訪觀察隨訪6mo，觀察兩組患者最佳矯正視力(best corrected vision acuity，BCVA)、眼壓、眼壓控制率、新生血管消退及并發癥等情況。兩組患者隨訪時復查眼底熒光血管造影(FFA)，必要時補充視網膜激光光凝。

BCVA變化判斷標準：治療后較治療前視力增進≥國際標準視力表2行為視力提高；治療后較治療前視力上下波動1行為視力不變；否則為視力惡化。

眼壓控制情況判斷標準：治療后不使用降眼壓藥物眼壓≤21mmHg為眼壓控制成功；治療后局部應用降眼壓藥物≤2種、眼壓≤21mmHg為眼壓控制相對成功[4]。眼壓控制率=(眼壓控制成功+眼壓控制相對成功)眼數/總眼數×100%。

2結果

2.1兩組患者治療前后視力變化治療前A組BCVA為(1.52±0.31)LogMAR，B組為(1.36±0.28)LogMAR，兩組比較差異無統計學意義(t=0.66，P=0.51)。治療后6mo，與治療前相比，A組患者BCVA提高15眼，無變化4眼，下降3眼；B組患者提高7眼，無變化11眼，下降4眼，A組視力優于B組，差異有統計學意義(Z=-2.046，P=0.041)。

2.2兩組患者治療前后眼壓變化兩組患者治療前后不同時間點眼壓比較，差異有統計學意義(F時間=34.1，P時間<0.001；F組間=53.1，P組間<0.001；F組間×時間=12.5，P組間×時間<0.001)。 治療前，兩組患者眼壓比較，差異無統計學意義(P>0.05)；治療后1wk，1、6mo，A組患者平均眼壓均低于B組(P<0.05)。 A組患者治療后6mo平均眼壓較治療后1mo有上升趨勢，但差異無統計學意義(P=0.75)；B組患者治療后6mo平均眼壓較治療后1mo升高，差異有統計學意義(P=0.01)，見表1。

表1 兩組患者治療前后眼壓變化

2.3兩組眼壓控制率比較末次隨訪時，A組患者眼壓控制成功15眼，眼壓相對控制成功6眼，眼壓失控1眼，眼壓控制率為95%；B組患者眼壓控制成功7眼，眼壓相對控制成功9眼，眼壓失控6眼，眼壓控制率為73%。A組患者眼壓控制率高于B組，差異有統計學意義(P=0.03)。

2.4兩組患者新生血管消退和并發癥情況隨訪期間，A組患者新生血管完全消退20眼，殘余少量新生血管2眼；B組患者新生血管完全消退13眼，殘余少量新生血管9眼。A組患者新生血管消退情況(91%，20/22)優于B組患者(59%，13/22)，差異有統計學意義(P=0.034)。A組患者發生淺前房2眼，前房滲出1眼；B組患者發生前房出血3眼，淺前房2眼，前房滲出1眼。兩組患者并發癥發生率差異無統計學意義(P=0.46)。兩組患者均無眼球萎縮、感染等并發癥發生。

3討論

NVG是一種由于眼部缺血缺氧性疾病導致的新生血管生成、房角進行性關閉、眼壓逐漸升高的難治性青光眼。NVG因眼壓較高并難以控制，患者往往比較痛苦，并且藥物控制眼壓效果不理想。以往臨床上一般采用睫狀體光凝、冷凍等破壞性手術緩解患者疼痛，但患者視力會逐漸喪失。而常規小梁切除術常常因為術中術后出血、濾過道瘢痕化等原因導致手術失敗。

房角和虹膜新生血管引起房角的關閉和狹窄是導致NVG眼壓升高的直接原因，如何消退新生血管、引流房水是治療NVG的關鍵。VEGF在新生血管生成過程中發揮重要作用[5]，雷珠單抗是抗VEGF單克隆抗體片段，可阻止VEGF與其受體結合，抑制新生血管生成。雷珠單抗為小分子物質，起效迅速，多數患者虹膜房角新生血管在玻璃體腔注射后2～7d后消退[6-7]。但雷珠單抗僅能抑制已產生的VEGF的作用，不能從根本上消除VEGF的產生，而且半衰期短，其藥效僅能維持4～6wk。PRP可通過改善視網膜缺氧缺血狀態，消除眼內新生血管產生的始動因素，促進新生血管持久消退。但是，單一消退新生血管難以使房角狹窄關閉的患者眼壓恢復正常，多數學者主張消退新生血管和房水引流手術同期進行[8-10]。我們在臨床中發現，即使術前給予雷珠單抗消退新生血管，但部分患者仍難以眼外完成PRP，導致眼壓控制失敗。屈光介質混濁是PRP失敗的一個重要原因，如NVG導致的角膜水腫、晶狀體混濁、視網膜血管阻塞或糖尿病視網膜病變導致的玻璃體積血等。另外，眼外完成PRP需要一定的時間，通常2～4次分期完成，部分依從性差的患者，因為完成PRP不及時，錯過了雷珠單抗注射術后最佳的PRP時機，最終不能完成PRP。在以往其他學者的研究中，NVG是否需要行玻璃體切割術，取決于糖尿病視網膜病變的分期(多為Ⅳ～Ⅴ期)、是否合并玻璃體積血或視網膜前增殖以及玻璃體的混濁程度[11-13]。本研究中，A組患者雖然大部分屬于上述情況，但仍有部分不合并玻璃體積血、視網膜牽拉增殖的患者，此類患者因地域偏遠或其它原因，不能配合分次完成PRP，向此類患者交代治療方案后，自愿選擇行玻璃體腔內注射雷珠單抗+玻璃體切割+PRP+小梁切除手術。我們希望通過玻璃體切割手術在術中一次性完成PRP，相比常規PRP，玻璃體切割術術中完成PRP視野更清晰，并且PRP可達到視網膜更周邊的位置。但是對于此類患者尚未大量開展玻璃體切割手術，主要是從經濟和療效方面考慮，并且對于這部分患者的手術療效，尚待大樣本的長期觀察。

本研究發現，兩組患者術前平均眼壓無差異(P>0.05)，治療后1wk，1、6mo，A組患者平均眼壓均低于B組(均P<0.05)。 A組治療后6mo和1mo比較，平均眼壓有上升趨勢，但差異無統計學意義(P>0.05)；B組患者治療后6mo比治療后1mo眼壓升高(P<0.05)。末次隨訪時，A組患者眼壓控制率高于B組(P<0.05)。上述結果表明A組患者眼壓比B組眼壓控制得更理想、更平穩。單一的小梁切除術治療NVG 的手術成功率僅為11.0%～33.0%[14-15]。本研究中雷珠單抗+玻璃體切割+PRP+小梁切除術治療NVG成功率明顯提高，眼壓控制率為95%。治療后A組中有1例，B組中有6例患者眼壓失控，考慮與濾過道瘢痕化有關，但患者眼脹、頭疼等主觀癥狀得到不同程度的緩解。我們在研究中發現，幾乎所有采用玻璃體切割+PRP+小梁切除術的患者均完成達到有效治療范圍的PRP，而以往采用眼外PRP的患者，則往往因為屈光介質混濁、依從性差等原因，不能完成PRP而導致治療失敗。

本研究中，治療后6mo，A組視力提高者15眼(68%)，視力無變化者4眼(18%)，視力下降者3眼(14%)；B組患者視力提高者7眼(32%)，視力無變化者11眼(50%)，視力下降者4眼(18%)。A組患者視力提高率優于B組，且A組患者新生血管消退情況優于B組(P<0.05)，但兩組患者并發癥發生率無差異(P>0.05)，少量患者出現前房出血、淺前房、前房滲出等并發癥，但經過治療后均恢復正常。相比以往治療NVG的睫狀體光凝術，無患者出現眼球萎縮。

我們總結抗VEGF藥物聯合玻璃體切割+PRP+小梁切除術治療NVG的優勢有以下幾點：(1)雷珠單抗玻璃體腔內注射有效消退了虹膜房角的新生血管和眼內增殖膜內的新生血管[13, 16]，減少了小梁切除和玻璃體切割術的術中出血，降低了手術難度。并且，雷珠單抗可改善NVG患者原發病和PRP引起的視網膜水腫和黃斑水腫，有助于改善患者的術后視力。(2)25G玻璃體切割手術切口較小，術中眼壓穩定、眼壓波動小，有效降低了脈絡膜出血的可能性。玻璃體切割手術可清除玻璃體內的VEGF，減少新生血管的形成。(3)玻璃體切割手術中一次完成PRP，節約了PRP治療時間。(4)玻璃體腔雷珠單抗注射、玻璃體切割、PRP后眼壓不會立即下降，小梁切除術可以起到短期內眼壓立即下降的效果。

綜上所述，雷珠單抗輔助玻璃體切割+PRP+小梁切除術治療NVG安全有效，可在玻璃體切割術中完成PRP，防止房角、虹膜新生血管復發，治療后可穩定持久地控制眼壓、改善部分患者視力。另外，對于白內障嚴重或玻璃體積血的患者也可同期手術。本研究的局限性在于手術費用較高，樣本量小，隨訪時間尚短，治療效果有待進一步觀察。