康柏西普聯(lián)合25G玻璃體手術(shù)及小梁切除術(shù)治療繼發(fā)于PDR伴VH的NVG

楊 柳，李甦雁，劉海洋，徐 青，劉亞魯，范 巍，管莉娜，李 婕

0引言

新生血管性青光眼(neovascular glaucoma，NVG)是增生型糖尿病視網(wǎng)膜病變(proliferative diabetic retinopathy，PDR)的嚴(yán)重并發(fā)癥，是一種破壞性強(qiáng)、致盲率極高的眼病，病因復(fù)雜，治療困難，屬于難治性青光眼。PDR晚期玻璃體內(nèi)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)含量顯著升高，可以引起虹膜或前房角新生血管，遮蓋阻塞小梁網(wǎng)，房角閉塞，IOP升高，最終發(fā)展成NVG。

臨床治療方法以降眼壓藥物或?yàn)V過(guò)手術(shù)為主，最常用的濾過(guò)手術(shù)是小梁切除術(shù)，手術(shù)成功率低，主要是由于VEGF高表達(dá)使新生血管異常活躍，術(shù)中出血與術(shù)后纖維增殖嚴(yán)重影響了手術(shù)效果[1]。抗VEGF藥物可以短暫阻斷VEGF的作用，減少新生血管形成，提高手術(shù)成功率，目前國(guó)內(nèi)外眼科專家采用雷珠單抗預(yù)處理來(lái)提高手術(shù)成功率，并取得了較好的效果[2-4]。控制新生血管的根本措施是改善視網(wǎng)膜缺血缺氧狀態(tài)，全視網(wǎng)膜激光光凝術(shù)(panretinal photoeoagulation, PRP)已被證實(shí)可以抑制NVG 患者新生血管的產(chǎn)生[5]，但對(duì)于繼發(fā)于PDR合并玻璃體積血(vitreous haemorrhage，VH)的患者，無(wú)法及時(shí)進(jìn)行有效PRP，而25G玻璃體切割(pars plana vitrectomy，PPV)聯(lián)合小梁切除術(shù)則可以徹底清除VH并完成PRP[6]。康柏西普是一種融合蛋白，它作為一種新生血管抑制劑已被廣泛應(yīng)用于臨床。對(duì)于PDR伴VH的NVG行PPV聯(lián)合小梁切除術(shù)用康柏西普預(yù)處理理論上可以減輕術(shù)中出血，提高手術(shù)效率，但是玻璃體手術(shù)時(shí)清除了之前注射的藥物，使其無(wú)法在術(shù)后繼續(xù)發(fā)揮抗VEGF功效； 而玻璃體腔內(nèi)注射康柏西普(intravitreous injection of Conbercept, IVC)于PPV術(shù)畢進(jìn)行不僅可以減少一次單獨(dú)的玻璃體腔注藥術(shù)，且術(shù)畢注射的康柏西普可以在術(shù)后繼續(xù)發(fā)揮抗VEGF作用，為了了解上述兩種不同時(shí)期IVC中哪種方法聯(lián)合PPV及小梁切除術(shù)并發(fā)癥更少、效率更高、眼壓控制率更好，我們進(jìn)行了以下的臨床研究。

1對(duì)象和方法

1.1對(duì)象本研究為前瞻性隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)，納入2016-11/2019-04在我院診斷為NVG Ⅲ期合并VH的 PDR患者28例30眼，按照完全隨機(jī)化方法分為兩組，第1組(12例14眼)于術(shù)前玻璃體腔內(nèi)注射康柏西普，3d后行25G PPV聯(lián)合小梁切除術(shù)； 第2組(16例16眼)于25G PPV聯(lián)合小梁切除術(shù)畢玻璃體腔內(nèi)注射康柏西普。NVG臨床分期：Ⅰ期(青光眼前期)：虹膜或前房角出現(xiàn)新生血管，但由于尚未危及房角功能，眼壓正常，患者可以沒(méi)有癥狀。Ⅱ期(開角型青光眼期)：房角無(wú)關(guān)閉，但新生血管膜伸進(jìn)小梁網(wǎng)，小梁網(wǎng)功能受損，房水外流受阻，眼壓升高。Ⅲ期(閉角型青光眼期)：新生血管膜收縮，房角粘連、關(guān)閉，眼壓急劇升高。納入標(biāo)準(zhǔn): (1)PDR導(dǎo)致的不吸收的VH；(2) 局部及全身應(yīng)用最大劑量降眼壓藥物后IOP仍高于21mmHg；(3)在虹膜表面可見新生血管且房角鏡或超聲生物顯微鏡檢查顯示大于180度范圍房角關(guān)閉；(4)空腹血糖控制在8mmol/mL以下及HbA1c≤8.0%者。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡小于18周歲；(2)眼外傷史；(3)斜視手術(shù)、外路視網(wǎng)膜脫離復(fù)位術(shù)、其他各類結(jié)膜手術(shù)病史或PPV手術(shù)史；(4)嚴(yán)重器質(zhì)性疾病如腎功能不全、心功能不全等無(wú)法耐受手術(shù)者；(5)不愿意參加此臨床試驗(yàn)者。兩組患者性別、年齡、眼壓、視力、隨訪時(shí)間基線資料相比，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05，表1)。本研究項(xiàng)目獲得我院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)同意(No.xzsdyyyll201610)，所有患者均簽署知情同意書。

表1 兩組患者基線資料比較

1.2方法

1.2.1玻璃體腔注藥術(shù)表面麻醉下常規(guī)消毒鋪無(wú)菌巾后于顳下方距角膜緣3.5mm處的睫狀體扁平部，手術(shù)由同一位手術(shù)者完成。用30號(hào)注射針頭垂直向玻璃體腔內(nèi)注射康柏西普0.5mg/0.05mL，術(shù)畢涂抹氧氟沙星眼膏并包扎。

1.2.2 25G PPV聯(lián)合小梁切除術(shù)術(shù)前20g/L利多卡因和7.5g/L布比卡因1∶1混合液5mL神經(jīng)阻滯麻醉，術(shù)野常規(guī)消毒鋪巾，手術(shù)由同一位手術(shù)者完成。下方5∶00～7∶00位弧形剪開球結(jié)膜，鞏膜表面電凝止血，做以角膜緣為基底4mm×5mm的鞏膜瓣，將濃度為25mg/mL的5-氟尿嘧啶(5-FU)棉片放置鞏膜瓣下5min，平衡鹽溶液徹底沖洗。行三通道25G經(jīng)睫狀體扁平部玻璃體切割術(shù)，當(dāng)晶狀體明顯混濁影響手術(shù)視野時(shí)，行白內(nèi)障超聲乳化術(shù)，術(shù)中清除玻璃體積血，注入曲安奈德染玻璃體后皮質(zhì)，剝離視網(wǎng)膜前纖維血管增殖膜，行PRP。根據(jù)視網(wǎng)膜情況選擇氣體或硅油填充。切除下方鞏膜瓣下1mm×2mm小梁組織，并行虹膜周邊切除術(shù)，10-0線縫合固定鞏膜瓣及球結(jié)膜。術(shù)畢，棉簽按摩穿刺口至無(wú)滲漏。簡(jiǎn)易Barrque壓平眼壓計(jì)測(cè)量IOP并控制在15mmHg，涂氧氟沙星眼膏并包扎。

1.2.3觀察指標(biāo)觀察兩組患者手術(shù)時(shí)間、術(shù)中出血、術(shù)后疼痛緩解、虹膜新生血管(iris neovascularization，INV)消退情況、前房出血、玻璃體再出血等并發(fā)癥的發(fā)生率以及眼壓控制率，記錄術(shù)前、術(shù)后眼壓(采用全自動(dòng)非接觸式眼壓計(jì))和BCVA(采用ETDRS表示)。術(shù)后定期隨訪，隨訪時(shí)間為術(shù)后1、3d，1、2wk，之后每月一次連續(xù)6mo及末次隨訪，兩組均無(wú)失訪患者。手術(shù)療效根據(jù)眼壓控制情況分為眼壓控制和眼壓失控。眼壓控制：術(shù)后局部應(yīng)用或不用抗青光眼藥物，IOP≥6mmHg且≤21mmHg，沒(méi)有嚴(yán)重并發(fā)癥或再次手術(shù)(包括玻璃體切割手術(shù)、玻璃體腔注藥手術(shù)、玻璃體腔盥洗手術(shù)、抗青光眼手術(shù)、激光手術(shù)等)；眼壓失控：IOP>21mmHg或<6mmHg持續(xù)2wk，需要再次手術(shù)[7]。眼壓失控患者經(jīng)過(guò)玻璃體切割手術(shù)、玻璃體腔注藥手術(shù)、玻璃體腔盥洗手術(shù)、抗青光眼手術(shù)、激光手術(shù)等補(bǔ)充治療后用或不用抗青光眼藥物，IOP≥6mmHg且≤21mmHg，為補(bǔ)充治療后眼壓控制。

2結(jié)果

2.1兩組患者手術(shù)前后BCVA比較兩組患者術(shù)后BCVA呈先升高再降低趨勢(shì)，均在術(shù)后3mo視力提高最明顯，術(shù)后4mo視力出現(xiàn)回落。兩組各時(shí)間點(diǎn)BCVA比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F時(shí)間=253.674，P時(shí)間=0.458)；各時(shí)間點(diǎn)與分組的交互作用比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F組間×?xí)r間=36.931，P組間×?xí)r間=0.348)；兩組組間BCVA比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F組間=78.765，P組間=0.656)。術(shù)后3mo，第1組視力提高和不變12眼(86%)；第2組視力提高和不變13眼(81%)；術(shù)后6mo，第1組視力提高和不變11眼(79%)，第2組視力提高和不變11眼(69%)，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表2。

表2 兩組患者手術(shù)前后BCVA(ETDRS)比較 個(gè)字母數(shù))

2.2兩組患者手術(shù)前后IOP比較兩組患者手術(shù)前后IOP比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F時(shí)間=47.432，P時(shí)間=0.003)；各時(shí)間點(diǎn)與分組的交互作用比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F組間×?xí)r間=3.754，P組間×?xí)r間=0.708)；兩組組間IOP比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F組間=53.798，P組間=0.696)。兩組術(shù)后各隨訪時(shí)間點(diǎn)IOP較術(shù)前明顯降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。從術(shù)后1d隨訪至6mo時(shí)，兩組IOP有上升趨勢(shì)，見表3。兩組術(shù)后不同時(shí)間點(diǎn)IOP控制率比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表4。

表4 兩組患者眼壓控制率比較 眼(%)

表3 兩組患者手術(shù)前后IOP比較

2.3兩組患者術(shù)后INV消退和眼部疼痛緩解情況第1組IVC后3d有13眼(93%)INV完全消退，1眼部分消退，末次隨訪時(shí)仍有1眼虹膜殘留少許新生血管均明顯萎縮。第2組術(shù)后7d 15眼(94%)INV完全消退，末次隨訪時(shí)1眼虹膜殘余少許新生血管且明顯萎縮。術(shù)后3d兩組患者均無(wú)明顯眼痛，臨床癥狀緩解。

2.4兩組患者手術(shù)時(shí)間和術(shù)中及術(shù)后并發(fā)癥比較手術(shù)時(shí)間從做鞏膜瓣開始到鞏膜穿刺口關(guān)閉為止，不包括PHACO和IOL植入時(shí)間。兩組患者手術(shù)時(shí)間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.511)。第2組患者術(shù)中出血發(fā)生率明顯高于第1組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.026)。兩組患者術(shù)后均未出現(xiàn)眼內(nèi)炎、角膜失代償、惡性青光眼等嚴(yán)重并發(fā)癥。兩組各有1眼出現(xiàn)脈絡(luò)膜脫離局限于兩個(gè)象限，均在局部和全身應(yīng)用激素1wk后恢復(fù)正常。兩組患者前房出血發(fā)生率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.026)；淺前房發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.886)。其中，兩組各有1眼淺前房在術(shù)后3d進(jìn)行前房成形術(shù)，余2眼淺前房加壓包扎3d后好轉(zhuǎn)。兩組患者前房出血均在術(shù)后1wk左右吸收。術(shù)后遠(yuǎn)期并發(fā)癥主要有玻璃體再出血，第1組中2眼分別在術(shù)后3mo和6mo發(fā)生，第2組中1眼在術(shù)后5mo出現(xiàn)，根據(jù)玻璃體腔出血情況，再次予IVC或玻璃體腔盥洗術(shù)治療，見表5。

表5 兩組患者手術(shù)時(shí)間和術(shù)中及術(shù)后并發(fā)癥比較

3討論

關(guān)于NVG發(fā)病機(jī)制，大多數(shù)學(xué)者認(rèn)可的是缺血缺氧導(dǎo)致前房角、虹膜、視網(wǎng)膜新生血管的形成，DR晚期視網(wǎng)膜新生血管生成標(biāo)志著PDR階段開始，PDR中約有22%發(fā)生NVG[8]。NVG治療關(guān)鍵在于改善缺血和降低眼壓。改善缺血首先要減少新生血管生成，通常是通過(guò)玻璃體腔內(nèi)注射抗VEGF藥物或PRP；當(dāng)降眼壓藥物治療無(wú)效時(shí)需要進(jìn)行手術(shù)治療。本研究中，NVG的病因均為PDR，繼發(fā)于PDR且伴VH的NVG需聯(lián)合PPV及PRP才能更好地清除玻璃體腔內(nèi)積血及VEGF，充分進(jìn)行PRP，從根本上改善眼部缺血缺氧[9]。

康柏西普是我國(guó)自主研發(fā)的抗VEGF藥物，該藥物利用中國(guó)倉(cāng)鼠卵巢細(xì)胞產(chǎn)生的重組融合蛋白，在與VEGF緊密結(jié)合后提高VEGF與受體結(jié)合速率，阻斷VEGF所有亞型。與其他抗VEGF藥物相比，康柏西普具有更好的分子生物學(xué)基礎(chǔ)，可以完全穿透視網(wǎng)膜，具有多靶點(diǎn)、親和力強(qiáng)、作用時(shí)間長(zhǎng)及價(jià)格更低的特點(diǎn)[10]。但是單獨(dú)應(yīng)用抗VEGF藥物術(shù)后遠(yuǎn)期療效并不理想，抗VEGF藥物可使INV暫時(shí)消退，隨著時(shí)間推移，這種作用逐漸減弱[11]，一部分患者出現(xiàn)治療失敗，主要原因是新生血管反復(fù)出現(xiàn)，尤其是當(dāng)大部分房角關(guān)閉的情況下，引起難以控制的高眼壓[12]。對(duì)于繼發(fā)于PDR且伴有VH的NVG患者，玻璃體手術(shù)可以清除玻璃體積血同時(shí)進(jìn)行PRP，但是手術(shù)后非特異性炎癥反應(yīng)較高，手術(shù)中微創(chuàng)技術(shù)顯得尤其重要。25G PPV可控性好，結(jié)膜傷口小，能夠?yàn)樾×呵谐g(shù)提供更大的操作空間，因此是聯(lián)合手術(shù)的最佳選擇。

以往研究探討了小梁切除術(shù)中應(yīng)用絲裂霉素C(mitomycin C，MMC)治療NVG的成功率：一項(xiàng)研究報(bào)道術(shù)前IVB聯(lián)合小梁切除術(shù)6、8和12mo的眼壓控制成功率分別為87.5%、79.2%和65.2%[13]；Yan[14]分析了23G PPV聯(lián)合白內(nèi)障超聲乳化+PRP+小梁切除術(shù)治療伴VH的NVG，術(shù)后12mo IOP為19±4mmHg；Li等[15]通過(guò)玻璃體腔注射雷珠單抗聯(lián)合23G PPV+PRP+小梁切除術(shù)治療伴VH的NVG，術(shù)后3mo眼壓控制成功率為96.2%，12mo為84.6%。以上這些研究中均聯(lián)合應(yīng)用了MMC。Kinoshita等[16]采用PPV聯(lián)合晶狀體切除+PRP+硅油填充治療NVG，術(shù)后12mo眼壓控制成功率為69.2%。有文獻(xiàn)報(bào)道PPV聯(lián)合閥門管植入術(shù)治療NVG，并取得了較好療效。Wallsh等[17]報(bào)道Ahmed引流閥聯(lián)合23G PPV治療NVG，術(shù)后IOP由37.6±2.7mmHg降至13.8±0.9mmHg。Jeong等[18]研究Ahmed引流閥聯(lián)合23G PPV治療NVG，12mo后IOP由35.9±6.3mmHg降至13.3±3.2mmHg，但91%的患者需用抗青光眼藥物。

本研究采用的治療方案是IVC聯(lián)合PPV及小梁切除術(shù)，第1組術(shù)后1wk，1、3、6mo眼壓控制率依次為93%、79%、64%、57%，第2組依次為94%、75%、50%、44%,兩組各時(shí)間段相比無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。經(jīng)補(bǔ)充治療后末次隨訪時(shí)，眼壓控制率第1組為79%，第2組為69%(P>0.05)。在進(jìn)行補(bǔ)充治療前眼壓控制率較低可能的原因：(1)患者病情較重，大多為青光眼絕對(duì)期或近絕對(duì)期，視力NLP至HM的患者在第1組中占50.0%(7/14)，在第2組中占62.5%(10/16)，INV廣泛，房角關(guān)閉范圍超過(guò)180度；(2)本研究期間因?yàn)閲?guó)內(nèi)MMC注冊(cè)證到期，所以只好用5-FU替代MMC放置鞏膜瓣下，而濃度為25mg/mL的5-FU(國(guó)內(nèi)沒(méi)有高濃度的5-FU)，其抑制纖維增殖的效果不如0.04%的MMC。由于MMC通過(guò)抑制增殖期細(xì)胞DNA復(fù)制和RNA合成起到抑制纖維細(xì)胞增殖作用，而5-FU僅在細(xì)胞增殖S期有抑制作用，因此MMC抑制細(xì)胞增殖能力較5-FU更強(qiáng)，可減少濾過(guò)泡瘢痕，提高手術(shù)成功率[12]。Pimentel等[19]通過(guò)薈萃分析發(fā)現(xiàn)MMC與5-FU相比，在降低IOP和提高眼壓控制成功率方面可能更有效。Cabourne等[20]通過(guò)薈萃分析也得出了同樣的結(jié)論。因此，本研究組中使用的是5-FU而不是MMC，這也是眼壓控制率不理想的原因之一。本研究聯(lián)合治療早期眼壓控制比較理想，但是隨著時(shí)間延長(zhǎng)，術(shù)后IOP呈逐漸升高趨勢(shì)，分析原因可能為虹膜或房角新生血管復(fù)發(fā)或纖維組織增殖導(dǎo)致濾過(guò)泡瘢痕化或?yàn)V過(guò)泡包裹，造成濾過(guò)不良或?yàn)V過(guò)功能喪失。但是經(jīng)過(guò)及時(shí)的補(bǔ)充治療，末次隨訪時(shí)眼壓控制率得到明顯的提高。可見盡管小梁切除聯(lián)合玻璃體手術(shù)是治療NVG的較全面方案，但是由于NVG的易復(fù)發(fā)性和難治性，NVG患者仍需要多次治療才能控制IOP。

對(duì)繼發(fā)于PDR且合并有VH的NVG患者，聯(lián)合手術(shù)清除VH的同時(shí)又降低IOP，緩解角膜水腫，恢復(fù)屈光介質(zhì)透明，挽救了一部分患者的視功能，術(shù)后兩組患者視力呈上升趨勢(shì)，在術(shù)后3mo達(dá)到最佳，一部分患者后期由于新生血管復(fù)發(fā)導(dǎo)致IOP升高或玻璃體再出血，影響視功能，因此3mo后視力出現(xiàn)回落。

本研究中第1組術(shù)中出血、術(shù)后早期前房出血的發(fā)生率均明顯低于第2組，表明術(shù)前IVC可以抑制VEGF，不僅可以減少術(shù)中出血的發(fā)生而且對(duì)于術(shù)后早期的前房出血也有預(yù)防作用。雖然第2組術(shù)畢IVC，由于康柏西普起效需要一定時(shí)間，所以我們觀察到前房出血發(fā)生率仍然比較高。由此也可以看出，無(wú)論術(shù)前還是術(shù)畢IVC，都無(wú)法完全預(yù)防前房出血的發(fā)生，這可能與抗VEGF藥物減少虹膜表面的新生血管，但并不能完全消除虹膜基質(zhì)中的新生血管有關(guān)[21]。有研究表明前房出血是NVG小梁切除術(shù)失敗的危險(xiǎn)因素[22]，因此較高的前房出血發(fā)生率也可能是導(dǎo)致本研究3、6mo眼壓控制率較低的原因之一。

總之，本研究表明，術(shù)前IVC預(yù)處理聯(lián)合25G PPV及小梁切除術(shù)治療繼發(fā)于PDR伴VH的NVG與術(shù)畢IVC相比，術(shù)中出血和術(shù)后早期前房出血的發(fā)生率均較低。兩種方法緩解患者疼痛、降低IOP的療效相當(dāng)。雖然眼壓控制率隨著時(shí)間逐漸下降，但是經(jīng)過(guò)補(bǔ)充治療仍然可以得到提升。由于本研究樣本量較少，NVG病情較復(fù)雜，往往需要多次治療，導(dǎo)致影響研究結(jié)果的因素較多，因此存在一定的局限性，有待于擴(kuò)大樣本量進(jìn)一步研究證實(shí)。