替羅非班治療急性缺血性卒中安全性及有效性的Meta分析

張利軍，惠 鑫，劉 基，王蒙恩，陳 旺，田大臣，王賢軍

迅速恢復缺血腦組織的血流灌注是治療AIS的關鍵環節，靜脈給予重組組織型纖溶酶原激活劑(recombinant tissue plasminogen activator，rt-PA)進行溶栓是目前唯一得到國際公認的 AIS藥物療法，但有嚴格的時間窗限制、顱內出血發生率高、再通率低[1]，因而在AIS的臨床治療應用中受到限制。傳統口服抗血小板藥物阿司匹林片和氯吡格雷是治療缺血性卒中最常用抗血小板藥物，但起效緩慢。替羅非班通過阻止血小板表面GPⅡb/Ⅲa受體與纖維蛋白原的結合，可有效抑制血栓形成，已被廣泛應用于急性冠脈綜合征的臨床治療[2]。近年來也有一些研究結果顯示，AIS患者應用替羅非班是安全的，具有潛在的有效性[3，4]。但有研究表明，替羅非班的治療明顯增加了AIS患者出血轉化的風險[5]。替羅非班是否可以應用于AIS的治療尚無定論，還需要進一步的臨床證據加以證實。因此，本文通過對有關替羅非班治療AIS療效和安全性的國內外研究進行Meta分析，以期為替羅非班在AIS中的應用提供循證醫學證據。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

1.1.1 納入標準 (1)研究類型：臨床隨機對照研究(RCT)或隊列研究。(2)研究對象：年齡≥18歲AIS患者，不限性別、種族、國籍，缺血性卒中符合WHO診斷標準[6]，并經頭顱CT/MRI排除腦出血。(3)干預措施：試驗組：應用替羅非班的AIS患者，對照組：應用安慰劑或其他藥物的AIS患者。不論是否行血管內治療。(4)結局指標：結局指標可量化，包括90 d死亡率、美國國立衛生研究院卒中量表(National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS)評估早期神經功能缺損改善情況、癥狀性顱內出血(symptomatic intracerebral hemorrhage，slCH；NIHSS評分增加>4分)發生率及顱內出血轉化率[7]、改良腦梗死溶栓分級(modified Thrombolysis in Cerebral Infarction Score，mTICI)評估24 h的血管再通率(mTICI≥2b)、改良Rankin量表(modified Rankin Scale，mRS)評估90 d預后情況(mRS≥2)。

1.1.2 排除標準 (1)重復發表的研究。(2)研究對象為細胞組織或動物的研究。(3)納入病例數<10例的研究。(4)無法完整提取結局指標等數據資料的研究。(5)描述性研究。(6)綜述、薈萃分析。

1.2 文獻檢索 根據PRISMA原則[8]，利用計算機檢索數據庫(PubMed、EMBASE、Cochrane Library)從建庫至2019年8月31日收錄的以英文發表的替羅非班治療AIS的RCT和隊列研究，同時查閱納入研究的參考文獻。英文檢索詞為“Acute brain infarction” OR “Acute cerebral infarction” OR“Acute ischemic stroke” OR “Progressive ischemic stroke” AND “tirofiban” OR “tirofiban hydrochloride” OR “tirofiban hydrochloride monohydrate” OR “Agrastat”。

1.3 文獻篩選及數據提取 首先，剔重后通過閱讀文題和摘要剔除與研究明顯不相關文獻；然后，對可能納入的文獻進一步閱讀全文。對是否納入文獻有分歧時，則協商解決或經由第3位評價員協助解決。對于數據缺失的文獻，則聯系作者獲取完整數據資料。提取納入文獻的以下資料：(1)文題、第一作者、出版年份、國家或地區等一般資料。(2)研究對象的性別、年齡、樣本量等基線資料及干預措施、隨訪時間、是否行血管內治療等研究特征。(3)90 d死亡率、2～7 d NHISS評分、slCH發生率、顱內出血轉化率、血管再通率(mTICI≥2b)、90 d的預后情況等結局指標。以上文獻篩選及數據提取過程分別由2位評價員根據預先設立的標準獨立完成。

1.4 質量評價 采用改良的Jadad 量表評價RCT以下4個方面：隨機分配方法、分配方案隱藏、盲法、退出/失訪[9]。總分7分，評分≥4分者為高質量文獻。采用紐卡斯爾-渥太華量表(Newcastle-Ottawa scale，NOS)評價隊列研究以下3個方面8個條目：研究人群的選擇、組間可比性、結果的測量[10]。總分9分，評分≥5分者為高質量文獻。

1.5 統計分析方法 采用RevMan 5.3 軟件進行統計分析。采用χ2檢驗同一結局指標的各研究間是否存在異質性，I2評估異質性的大小。若P>0.1且I2<50%，表明具有同質性，采用固定效應模型進行效應指標的統計分析；若P≤0.1且I2≤50%，表明存在異質性，則分析異質性的來源和可能的原因，采用隨機效應模型進行效應指標的統計分析或僅描述性分析。二分類變量以相對危險度(RR)及其95%CI作為效應指標，連續性變量以均數差(MD)及其95%CI作為效應指標。檢驗水準為α=0.05。采用漏斗圖評估偏倚風險。

2 結 果

2.1 文獻檢索結果與質量評價 初步檢索后收集相關英文文獻574篇，利用Endnote軟件剔重74篇，經閱讀文題和摘要剔除不相關文獻454篇，通過進一步閱讀全文剔除不符合排納標準文獻33篇，定性納入文獻13篇[3～5，11～20]。其中1篇文獻數據不完整，聯系作者獲取完整數據，未得到回復而被剔除[20]，最終定量納入文獻12篇[3～5，11～19]。其中RCT 2篇[3，4]，Jadad評分均≥4分；回顧性隊列研究4篇[11，16，18，19]，前瞻性隊列研究6篇[5，12～15，17]，NOS評分均≥5分。本篇Meta分析篩選文獻流程見圖1，納入研究的基線資料及質量評價結果匯總見表1。

表1 納入12項臨床研究的基線資料和質量評價

圖1 文獻檢索流程圖

2.2 Meta分析結果

2.2.1 替羅非班治療AIS的有效性分析

(1)對神經功能缺損評分(NHISS)的影響：有3項[15，16，19]研究提供了替羅非班治療AIS 2～7 d NHISS評分的數據，共納入364例患者。各研究間異質性檢驗結果顯示不具有異質性(P=0.47，I2=0%)。固定效應模型的Meta分析結果顯示，試驗組的NHISS評分低于對照組(MD=-1.53，95%CI-2.98～-0.09，P=0.04)(見圖2)。

圖2 替羅非班組與對照組NHISS評分的比較

(2)對血管再通率的影響：有9項[5，11～16，18，19]研究提供了AIS患者應用替羅非班24 h后血管再通率的數據，共納入1645例患者。各研究間異質性檢驗結果顯示具有統計學同質性(P=0.61，I2=0%)。固定效應模型的Meta分析結果顯示，試驗組的血管再通率不優于對照組間(RR=1.01，95%CI0.95～1.06，P=0.84)(見圖3)。

圖3 替羅非班組與對照組24 h血管再通率的比較

(3)對90 d預后的影響：有10項[3，5，11，13～19]研究提供了AIS患者應用替羅非班 90 d mRS≤2分的數據，共納入1842例患者。各研究間異質性檢驗結果顯示不存在異質性(P=0.21，I2=25%)。固定效應模型的Meta分析結果顯示，試驗組的良好預后率明顯高于對照組(RR=1.17，95%CI1.05～1.30，P=0.003)(見圖4)。

圖4 替羅非班組與對照組90 d預后的比較

2.2.2 替羅非班治療AIS的安全性分析

(1)對sICH發生率的影響：納入的12項[3～5，11～19]研究均提供了AIS患者應用替羅非班發生sICH的數據，共納入2137例患者。各研究間異質性檢驗結果顯示無統計學異質性(P=0.46，I2=0%)。固定效應模型的Meta分析結果顯示，替羅非班的治療未增加AIS患者sICH的發生(RR=0.93，95%CI0.70～1.25，P=0.64)(見圖5)。

圖5 替羅非班組與對照組癥狀性顱內出血率的比較

(2)對顱內出血發生率的影響：顱內出血即發生顱內出血轉化，共有11項[3～5，11～13，15～19]研究提供了AIS患者應用替羅非班發生顱內出血的數據，共納入2038例患者。各研究間異質性檢驗結果顯示無統計學異質性(P=0.18，I2=28%)。固定效應模型的Meta分析結果顯示，替羅非班的治療未增加AIS患者顱內出血轉化的發生風險(RR=0.89，95%CI0.77～1.03，P=0.11)(見圖6)。

圖6 替羅非班組與對照組顱內出血率的比較

(3)對90 d死亡率的影響：12項[3～5，11～19]研究均提供了AIS患者應用替羅非班90 d后出現死亡結局的數據，共納入2137例患者。各研究間異質性檢驗結果顯示不存在異質性(P=0.68，I2=0%)。固定效應模型的Meta分析結果顯示，替羅非班顯著降低了AIS患者90 d的死亡率(RR=0.79，95%CI0.65～0.97，P=0.02)(見圖7)。

圖7 替羅非班組與對照組90 d死亡率的比較

2.3 發表偏倚 各項結果的漏斗圖顯示，在總體效應可信限內，對稱軸左右兩側各點散布對稱，說明納入研究存在發表偏倚的可能性較小。以癥狀性顱內出血率的漏斗圖為例(見圖8)。

圖8 癥狀性顱內出血的漏斗圖

3 討 論

缺血性卒中是我國中老年人群的常見病和多發病，占全部腦卒中的70%左右[21，22]。隨著我國人口老齡化的進展，缺血性卒中的發病率亦逐年增加，現已成為中國居民的首位死因[23]。盡管rt-PA靜脈溶栓是AIS患者發病4.5 h內最有效的藥物療法[24]，但因院前轉運、急診檢查、對靜脈溶栓可能增加顱內出血風險的擔心，僅有6%的患者接受溶栓治療[25]。經靜脈溶栓后，血管再通患者的再閉塞率為14%～34%[26]，這種再閉塞的主要原因為局部血栓和內皮損傷使血小板活化。傳統口服抗血小板藥物(阿司匹林和氯吡格雷)起效緩慢，經單一途徑拮抗血小板聚集，對血小板的抑制作用不完全，因而不能有效阻止血栓的形成和生長。ARTIS 研究顯示，阿司匹林未改善AIS患者的3 m預后，同時sICH發生率明顯升高[27]。替羅非班是一種非肽類選擇性血小板GP Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑，抑制血小板聚集的最終通路，阻斷各種因素通過多種途徑誘導的血栓形成過程，因而可能比傳統抗血小板藥物更有效。其半衰期短(約2 h)，停藥4 h血小板功能即可恢復，出血時間恢復正常，因而可能比靜脈應用rt-PA的安全性更高，而且適用時間窗更長。一項研究結果也表明，即使在延長的治療時間窗內應用替羅非班，患者仍可獲益，且顱內出血及sICH發生率并未增加[12]。

阿昔單抗、埃替非巴肽、替羅非班分別是目前國際上應用于臨床的3類血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑的代表性藥物。與阿昔單抗、埃替非巴肽相比，替羅非班具有無免疫原性、不激活補體破壞血小板、價格低廉的特點，因而在我國廣泛應用于臨床。曾有Meta分析顯示，阿昔單抗增加了AIS患者sICH的發生風險，而替羅非班對sICH發生率沒有影響[28]。SATIS研究是一項安慰劑對照、多中心的隨機對照試驗，結果顯示替羅非班組與對照組的sICH率無統計學差異，且隨訪5 m后發現對照組的死亡率更高[4]。本篇Meta分析結果亦表明替羅非班未增加AIS患者sICH、顱內出血轉化率，并且降低了90 d的死亡率。但也有研究結果顯示，替羅非班增加了AIS患者顱內出血、sICH及死亡率[5，20]。因此，在AIS的治療中應用替羅非班是否安全需要大規模、多中心RCT進一步驗證。

Luo等的研究結果顯示，替羅非班可提高AIS患者的血管再通率[19]。但一些研究表明，替羅非班對近期血管再通沒用明顯影響[11，13]。本篇Meta分析顯示，替羅非班未改善患者24 h的血管再通情況。可能與納入研究中的樣本主要是顱內大血管閉塞患者，需要給予機械取栓、球囊擴張等血管內治療以實現血管再通。替羅非班可有效抑制血小板聚集、促進血管內皮的遷移及增殖，改善血管內皮功能[29]。對新鮮血栓有良好的溶解能力，防止血栓生長，抑制血小板活化過程中微血栓和微栓塞的發生，從而改善腦灌注[30]。因此，本研究結果顯示替羅非班顯著改善了患者2～7 d的神經功能缺損癥狀及90 d良好預后。

本篇Meta分析納入的文獻均為高質量文獻，但亦存在以下的局限性。首先，只檢索了公開發表的文獻，可能存在選擇性偏倚。第二，本篇Meta分析對納入研究中靜脈溶栓或機械取栓患者沒有進行亞組分析。第三，各試驗組應用替羅非班的劑量及途徑不同，且對照組應用的藥物也不一致(安慰劑或阿司匹林)，有可能對結果產生影響。第四，納入的文獻中僅有1篇文獻的隨訪時間是27 m，因此替羅非班在AIS治療中的長期影響有待進一步研究。

綜上所述，替羅非班在AIS的治療是安全的，能明顯降低患者90 d死亡率，改善早期神經功能缺損癥狀及90 d良好預后，但未改善治療24 h的血管再灌注情況。為進一步驗證替羅非班治療AIS的療效和安全性，期待開展更多的大規模多中心、更長隨訪時間的隨機對照試驗。