清流平復(fù)湯治療濕濁內(nèi)停型非酒精性脂肪性肝病的效果

郭丹丹，張金良，于思明，姜芊竹，黃秋思

(黑龍江中醫(yī)藥大學(xué),哈爾濱 150040)

近年來，脂肪性肝病已經(jīng)取代了慢性乙型病毒性肝炎，位居我國慢性肝臟疾病的第一位。基于疾病譜的變化，我國也于2019年修訂了脂肪性肝病診療規(guī)范化的專家建議，新版“建議”尤其重視了非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)的防治與多學(xué)科合作[1]。近年現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對NAFLD的研究取得了一定進展，但在治療上，仍是主要針對生活方式進行干預(yù)，控制代謝與并發(fā)癥的風(fēng)險，尚無特效治療藥物[2]。張金良教授系黑龍江省著名肝膽病專家，第五、六批全國老中醫(yī)藥專家學(xué)術(shù)經(jīng)驗繼承工作指導(dǎo)老師，從事肝膽病中醫(yī)臨床工作50余年，形成了鮮明的“組藥治肝”的理論。張老在脂肪性肝病的辨治中特別注意截源、清流、平復(fù)三個要點，并以此為治則，組成清流平復(fù)湯在臨床應(yīng)用多年。筆者為全國第六批名老中醫(yī)專家學(xué)術(shù)經(jīng)驗繼承人，開展此研究以觀察中藥復(fù)方清流平復(fù)湯治療NAFLD的臨床療效。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第二醫(yī)院2019年1月至2019年12月NAFLD患者104例，按隨機數(shù)字表法分為兩組，每組52例。治療組男35例，女17例；年齡范圍23～60歲，年齡(43.18±15.41)歲；病程范圍1～15年，病程(7.33±4.56)年；其中輕度脂肪肝11例，中度35例，重度6例。對照組男36例，女16例；年齡范圍22～60歲，年齡(41.69±17.25)歲；病程范圍1～14年，病程(7.05±5.43)年；其中輕度脂肪肝10例，中度37例，重度5例。兩組病例的性別、年齡、病程、脂肪肝程度等基本資料差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 脂肪肝診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照《非酒精性脂肪性肝病防治指南(2018年更新版)》[3]，有彌漫性肝細胞脂肪變的影像學(xué)或組織學(xué)證據(jù)，除外酒精性肝病(ALD)、基因3型HCV 感染、自身免疫性肝炎、肝豆?fàn)詈俗冃缘瓤蓪?dǎo)致脂肪肝的特定肝病，并除外藥物(他莫昔芬、乙胺碘呋酮、丙戊酸鈉、甲氨蝶呤、糖皮質(zhì)激素等)、全胃腸外營養(yǎng)、炎癥性腸病、乳糜瀉、甲狀腺功能減退癥、庫欣綜合征、β脂蛋白缺乏血癥、脂質(zhì)萎縮性糖尿病、Mauriac綜合征等導(dǎo)致脂肪肝的特殊情況。

1.2.2 高脂血癥診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照《中國成人血脂異常防治指南(2016年修訂版)》[4]，總膽固醇(TC)≥6.2 mmol/L，三酰甘油(TG)≥2.3 mmol/L，高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)<1 mmol/L，低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)≥4.1 mmol/L。

1.3 中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照《非酒精性脂肪性肝病中醫(yī)診療專家共識意見(2017)》[5]中濕濁內(nèi)停證的診斷標(biāo)準(zhǔn)。主癥：右脅肋脹滿。次癥：形體肥胖，周身困重，倦怠，胸脘痞悶，頭暈，惡心。舌脈：舌淡紅，苔白膩，脈弦滑。

1.4 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合非酒精性脂肪性肝病與高脂血癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)，中醫(yī)辨證分型為濕濁內(nèi)停證；②年齡18～60歲，病程≥1年，肝酶≤正常值的3倍；③4周內(nèi)未使用調(diào)脂藥、保肝藥。排除標(biāo)準(zhǔn)： ①患有病毒性肝炎、藥物性肝損傷、自身免疫性肝炎、肝硬化等肝臟疾病者；②正在使用甲狀腺素、肝素及其他可能影響血脂代謝藥物者；③合并心、腦、腎以及造血系統(tǒng)等嚴(yán)重疾病者；④觀察期間出現(xiàn)并發(fā)癥及不良反應(yīng)者、自行退出治療者；⑤妊娠和哺乳期婦女。

1.5 治療方法 兩組患者均按照《非酒精性脂肪性肝病防治指南(2018年更新版)》[3]改善生活方式，包括膳食定量，低糖低脂的平衡飲食，增加膳食纖維，減輕體質(zhì)量特別是腰圍，采用中等量有氧運動等方式。

治療組： 給予清流平復(fù)湯治療。組方：黨參20 g，白術(shù)25 g，茯苓30 g，甘草15 g，赤芍30 g，生山楂30 g，葛根30 g，女貞子20 g，決明子30 g，金錢草30 g，川楝子15 g，澤瀉15 g，陳皮15 g，豬苓15 g。每日1劑，水煎2次，早晚溫服。對照組：給予血脂康膠囊口服(國藥準(zhǔn)字Z10950029)，每次2粒，每日2次。療程12周。

1.6 評價標(biāo)準(zhǔn)

1.6.1 中醫(yī)癥狀綜合療效評價標(biāo)準(zhǔn) 參照《非酒精性脂肪性肝病中醫(yī)診療專家共識意見(2017)》[5]，癥狀改善百分率=[(治療前總積分-治療后總積分)/治療前總積分]×100%。痊愈：癥狀消失；顯效：癥狀改善百分率≥70%；有效：30%≤癥狀改善百分率<70%；無效：癥狀改善百分率<30%。

1.6.2 腹部B超療效評價標(biāo)準(zhǔn) 參照《非酒精性脂肪性肝病中醫(yī)診療專家共識意見(2017)》[5]：①痊愈：肝臟回聲正常，肝內(nèi)血管狀結(jié)構(gòu)顯示清晰；②顯效：肝臟B超示從重度脂肪肝恢復(fù)為輕度脂肪肝；③有效：減少2個級別，脂肪肝程度由重度恢復(fù)為中度或由中度恢復(fù)為輕度；④無效：肝臟B超圖像顯示較前無變化或加重，未達到上述標(biāo)準(zhǔn)。

1.7 檢查指標(biāo) ①體質(zhì)指數(shù)(BMI)=體質(zhì)量/身高2；②血脂：TC、TG、LDL-C、HDL-C；③肝功能：丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶(AST)、谷氨酰胺轉(zhuǎn)移酶(GGT)；④安全性評價：血、尿、便常規(guī)，血壓、血糖、腎功能、心電圖。⑤使用FibroScan檢測儀對肝臟脂肪含量進行測量，用實施受控衰減參數(shù)(CAP)來評估肝組織的脂肪變數(shù)值。

2 結(jié)果

2.1 脫落與剔除情況 治療組中因服藥不便自行停藥3例，2例失去聯(lián)系，1例因冠心病入院，1例因肺部感染入院。予以剔除。對照組中3例未堅持服藥，1例失去聯(lián)系，1例因冠心病入院。予以剔除。

2.2 中醫(yī)癥狀綜合療效評價 治療組有效率為77.8%，優(yōu)于對照組57.4%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 兩組患者中醫(yī)癥狀綜合療效評價

2.3 腹部B超療效評價 治療組有效率為60.0%，優(yōu)于對照組42.6%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 兩組患者治療前后腹部B超療效評價

2.4 BMI與血脂水平 與同組治療前比較，治療組治療后BMI水平明顯下降(P<0.05)，且低于對照組(P<0.05)。兩組血脂水平均低于同組治療前(P<0.05)，組間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表3。

表3 兩組治療前后BMI與血脂水平比較

2.5 肝功能與肝臟CAP水平 兩組治療后AST、ALT、GGT、CAP水平低于同組治療前，治療組低于對照組(P<0.05)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。見表4。

表4 兩組患者治療前后肝功能與肝臟CAP水平比較

2.6 不良反應(yīng) 患者在12周內(nèi)，血、尿、便常規(guī)、血壓、血糖、腎功及心電圖未見明顯異常。治療組中出現(xiàn)腹瀉2例，胃區(qū)疼痛1例，惡心1例，呃逆1例，腹脹2例，未影響服藥，癥狀自行緩解。對照組中出現(xiàn)腹瀉3例，乏力1例，胃區(qū)疼痛2例，頭暈2例，腹脹4例，未影響服藥，癥狀自行緩解。不良反應(yīng)組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

3 討論

NAFLD并非預(yù)后較好的疾病，其中一部分最終發(fā)展為肝硬化，甚至演變?yōu)楦渭毎Ｎ覈腘AFLD發(fā)病率不容樂觀，一項新近的Meta分析結(jié)果顯示：我國近10年脂肪肝在人群中的總患病率為19.31%，男性患病率為26.44%，女性患病率為15.31%；在<30歲的患病率為13.20%，31～40歲的患病率為16.73%，41～50歲的患病率為20.98%，51～60歲的患病率為21.85%，>60歲的患病率為17.46%[6]。總體呈現(xiàn)男性高于女性，中年發(fā)病率較高的特點，肥胖是其第一危險因素。我國幅員遼闊，氣候環(huán)境差別較大，在NAFLD的治療上也應(yīng)當(dāng)因時、因地、因人制宜[7]。黑龍江省地處我國東北最北部，冬季漫長寒冷，人民飲食結(jié)構(gòu)欠合理，表現(xiàn)為飲酒率高，普遍嗜好高鹽、高脂飲食，體質(zhì)量較大，肥胖率高。因此，結(jié)合本地人群特點，開展有針對性的精準(zhǔn)防治十分必要。

NAFLD以肝細胞脂肪過多貯積與脂肪變性為特征，重度肥胖者NAFLD患病率高達90%以上[8]。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為“肥人多痰”“肥人多濕”。《難經(jīng)》曰“肝之積，名曰肥氣”。肥胖者多呈現(xiàn)“形盛而氣虛”的特點，如張國輝等[9]對150例NAFLD患者進行體質(zhì)辨識，結(jié)果顯示，痰濕質(zhì)、氣虛質(zhì)例數(shù)最多，分別占22.00%和21.33%。亦有研究提出，脂肪肝病性有虛有實，虛主要為脾氣虛，實證有痰濕、濕熱、血瘀、氣滯(肝氣郁滯)[10]。張金良教授在長期臨床實踐的基礎(chǔ)上提出濕濁內(nèi)停型NAFLD治療的截源、清流、平復(fù)三要點。截源，即改變不良生活方式，減少熱量和油脂的攝入，從源頭上減少濕濁的形成；清流，即祛濕化濁，健脾利濕；平復(fù)，即疏肝理氣，健脾益腎，調(diào)理善后，使臟腑功能逐漸恢復(fù)。清流平復(fù)湯中以黨參、白術(shù)、茯苓、甘草健脾益氣，葛根振奮陽明經(jīng)氣。澤瀉、豬苓、金錢草利濕泄?jié)幔o水濕、濁邪以出路。決明子、女貞子清肝明目、潤腸通便。生山楂化瘀消食，陳皮、川楝子、赤芍疏肝理氣。諸藥合用，共奏疏肝理脾，利濕化濁之功。因我省氣候嚴(yán)寒，冬季漫長，患者多數(shù)體質(zhì)量較大，故張金良教授提倡使用大方復(fù)法，同時用藥劑量相對較大，是針對本地患者特點而設(shè)定。如張介賓云：“地勢不同則氣習(xí)有異，故治法亦隨而不一也”。

研究結(jié)果顯示，清流平復(fù)湯在改善臨床癥狀、降低轉(zhuǎn)氨酶、減輕脂肪肝程度上優(yōu)于血脂康，同時有利于患者BMI的控制，兩者的不良反應(yīng)均比較輕微，部分癥狀可能與NAFLD本身有關(guān)，未見嚴(yán)重不良反應(yīng)，有較好的耐受性。清流平復(fù)湯組方用藥以平、涼為主體，是為了避免濕濁潴留化熱，反致濕熱蘊結(jié)，使疾病纏綿難愈。有學(xué)者提出，脂肪肝的標(biāo)實以痰熱(濕)內(nèi)蘊為主[11]，痰瘀互結(jié)、濕熱內(nèi)蘊、肝郁脾虛是最主要的證型[12]，故遣方用藥需要注意避免誤助痰熱，導(dǎo)致病情加重。中藥藥理學(xué)研究顯示，山楂中的多種成分均有降脂作用，且降脂途徑很多，其最優(yōu)炮制為炒黃飲片[13-14]。山楂、澤瀉是治療高脂血癥的常用藥對[15]。澤瀉提取物可以通過抑制脂肪變性肝細胞的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激反應(yīng)，抑制JNK信號通路及代謝酶表達從而在機體上達到治療非酒精性脂肪肝的目的[16]。澤瀉湯加味方(澤瀉，白術(shù)，荷葉)具有較好的調(diào)節(jié)血脂作用，推測該方通過下調(diào)肝細胞AQP9的表達、抑制甘油的滲透、減少TG的合成[17]。決明子的降血脂成分主要集中在乙醇、乙酸乙酯、正丁醇及水等極性較大的溶劑部位，并且不同部位提取物的降血脂作用隨提取溶劑極性的增大而增強，降血脂成分主要為苷類、多糖、蛋白質(zhì)及蒽醌類等成分[18]。決明子正丁醇、乙酸乙酯、乙醇、二氯甲烷提取物及其水煎液均可顯著降低轉(zhuǎn)氨酶活性，其中以正丁醇部位的保肝作用最為顯著[19]。葛根素、白術(shù)提取物也在實驗研究中顯示了較好的調(diào)脂作用[20]。

NAFLD的防治比較困難，減輕體質(zhì)量是唯一有充分證據(jù)顯示安全有效的方法[21]。但并非所有患者均可堅持嚴(yán)格的飲食和運動，存在病態(tài)肥胖和肌肉骨骼疾病的患者很難達到足夠的運動量[2]。因此，探索NAFLD的中醫(yī)藥干預(yù)方式十分必要。本研究結(jié)果顯示，清流平復(fù)湯治療NAFLD有較好的臨床療效。