高性能環(huán)保溶劑開(kāi)發(fā)用于農(nóng)化配方制備

陸 威，任 華，鐘 玲

[陶氏化學(xué)(中國(guó))投資有限公司 亞太區(qū)研發(fā)中心，上海 201203]

溶劑在農(nóng)藥制劑配方開(kāi)發(fā)中起著舉足輕重的作用，其對(duì)原藥有優(yōu)異的溶解能力，便于制備多種液體制劑，如乳油、水乳和微乳等。其中，乳油具有最優(yōu)異的藥效表現(xiàn)，在制劑產(chǎn)品中占比最大，約30%[1]。在乳油配方體系中，有幾種溶劑由于具有優(yōu)異的溶解性能而被廣泛和大量使用，如非極性的二甲苯和極性的N,N-二甲基吡咯烷酮(NMP)。但是，二甲苯易燃易爆，對(duì)人體有害，對(duì)哺乳動(dòng)物生殖系統(tǒng)有毒性，其使用范圍和用量受到極大地限制。因此，開(kāi)發(fā)高性能的環(huán)保溶劑一直是科研工作者研究的重點(diǎn)，也是難點(diǎn)。目前市場(chǎng)上可供選擇的產(chǎn)品不多。

一款高性能溶劑不能只體現(xiàn)在對(duì)某個(gè)或者某幾個(gè)原藥有高的溶解度，應(yīng)該具有較強(qiáng)的通用性和普適性。在傳統(tǒng)的溶劑開(kāi)發(fā)和篩選過(guò)程中，采用人工方式考察多種溶劑對(duì)多種代表性原藥的溶解情況，工作量非常大。在耗費(fèi)大量人力資源的同時(shí)，也需要很長(zhǎng)時(shí)間。在本文中，筆者先確定目標(biāo)原藥和用于篩選的溶劑，然后建立高通量評(píng)價(jià)體系，利用高通量平臺(tái)大量、快速、平行地得到不同溶劑對(duì)不同原藥的溶解度數(shù)據(jù)，形成數(shù)據(jù)庫(kù)。最后，基于數(shù)據(jù)庫(kù)的信息，反向擬合，精準(zhǔn)獲得原藥的溶解度參數(shù)，為配方開(kāi)發(fā)提供強(qiáng)有力的支持。

1 試驗(yàn)材料與方法

1.1 試驗(yàn)材料

試驗(yàn)中用于評(píng)估的目標(biāo)原藥見(jiàn)表1。原藥的選擇標(biāo)準(zhǔn)基于已登記配方、市場(chǎng)占有量和行業(yè)內(nèi)專家推薦。

表1 評(píng)估原藥列表

基于溶劑的環(huán)保性、產(chǎn)品供應(yīng)情況及價(jià)格等因素，挑選相應(yīng)溶劑見(jiàn)表2，用于原藥的溶解性評(píng)估，從而篩選出高性能的環(huán)保溶劑，滿足市場(chǎng)和客戶需求。

表2 溶劑列表

1.2 溶解度評(píng)估方法

建立了原藥的高通量溶解度評(píng)估體系，利用高通量平臺(tái)準(zhǔn)確稱量原藥粉末，然后以2%的濃度步長(zhǎng)加入溶劑，在較低濃度情況下，原藥可以完全溶解在溶劑中。當(dāng)在某一個(gè)濃度時(shí)出現(xiàn)固形物，即認(rèn)為該溶劑對(duì)此原藥的溶解度為前一個(gè)濃度。所以，最終測(cè)試的溶解度數(shù)值和實(shí)際的溶解度數(shù)值差不會(huì)超過(guò)2%。

2 結(jié)果與討論

2.1 高通量溶解度測(cè)試流程建立

通常采用圖1所示的方法來(lái)確定原藥的溶解度，溶解度的數(shù)值被定格在出現(xiàn)固形物的前一個(gè)濃度。有時(shí)，也采用另外一種方法，配置原藥在溶劑中的飽和溶液，然后移取上清液，通過(guò)色譜方法來(lái)定量溶液中原藥的濃度，確定為原藥在溶劑中的溶解度。這兩種方法均能提供相對(duì)準(zhǔn)確的數(shù)值。但是，要在短時(shí)間內(nèi)獲取大量數(shù)據(jù)，這兩種方法都不適用(不具備高效性)。

圖1 手工法測(cè)試溶解度

為了加速測(cè)試進(jìn)度，充分利用高通量平臺(tái)在 1個(gè)月內(nèi)配置幾千個(gè)溶解度測(cè)試樣品，便于確定某種原藥在指定溶劑中的溶解度。具體設(shè)計(jì)流程如圖2所示。第一步，固定溶解度上下限分別為0%到60%，以15%的濃度步長(zhǎng)配制樣品。第二步，在某一個(gè)步長(zhǎng)位置發(fā)現(xiàn)固形物后，在前一個(gè)濃度區(qū)間里，以2%的濃度步長(zhǎng)進(jìn)一步實(shí)施溶解度測(cè)試，確定溶解度。在第二步測(cè)試過(guò)程中，固定原藥的質(zhì)量，逐步減少溶劑的添加量來(lái)實(shí)現(xiàn)濃度的遞增。

圖2 高通量溶解度篩選流程

2.2 原藥溶解度數(shù)據(jù)分析

原藥在溶劑中的溶解度數(shù)據(jù)總結(jié)見(jiàn)圖3。橫坐標(biāo)為不同原藥，縱坐標(biāo)是溶解度數(shù)值，Z軸為不同的溶劑，可從圖中清晰地看出原藥在不同溶劑中的溶解度。由圖可知，原藥對(duì)溶劑的選擇性很強(qiáng)。不同的原藥需要匹配不同的溶劑或者組合才能達(dá)到目標(biāo)濃度，增加了配方開(kāi)發(fā)的難度。因此，溶解能力強(qiáng)且環(huán)保的溶劑就顯得彌足重要。通過(guò)數(shù)據(jù)分析，有2種溶劑表現(xiàn)出比較全面的性能：POWERBLOXTMSV-33和POWERBLOXTMSV-92，具體性能及與對(duì)照溶劑的數(shù)據(jù)對(duì)比見(jiàn)圖4。

圖3 原藥溶解度數(shù)據(jù)

圖4 POWERBLOX TM SV-33和POWERBLOX TM SV-92與對(duì)照溶劑溶解性能比較

二甲苯對(duì)毒死蜱、精喹禾靈和聯(lián)苯菊酯有更為強(qiáng)大的溶解能力，而POWERBLOXTMSV-33則對(duì)剩下的原藥溶解度更高?？傮w來(lái)說(shuō)，POWERBLOXTMSV-33具有可媲美二甲苯的溶解能力。對(duì)于DMSO和POWERBLOXTMSV-92的溶解性能比較，DMSO對(duì)極性原藥，如吡唑醚菌酯、戊唑醇和腈菌唑等，具有更好的溶解性。而對(duì)于極性較低的原藥，如毒死蜱、高效氯氰菊酯和聯(lián)苯菊酯等，POWERBLOXTMSV-92的溶解性更高。結(jié)果表明，POWERBLOXTMSV-92屬于中等偏高極性的溶劑，除了具有良好的溶解能力外，也可作為橋梁提高非極性和高極性溶劑的兼容性，并具有增強(qiáng)混合溶劑溶解能力的協(xié)同效應(yīng)。

圖5 溶劑毒性比較

溶劑的性能決定了使用效果，其環(huán)保特性決定了產(chǎn)品的使用周期和可持續(xù)性。圖5列舉了當(dāng)下廣泛使用的幾種溶劑的環(huán)保特性。所有這些溶劑均有毒性標(biāo)識(shí)，絕大多數(shù)為危險(xiǎn)等級(jí)。反觀POWERBLOXTMSV-33和POWERBLOXTMSV-92，幾乎沒(méi)有毒性標(biāo)識(shí)，除了POWERBLOXTMSV-33具有易燃標(biāo)識(shí)。這是因?yàn)槠溟W點(diǎn)為58 ℃，略低于60 ℃。通常認(rèn)為溶劑的閃點(diǎn)高于60 ℃不會(huì)被界定為危險(xiǎn)品[2]。

2.3 原藥溶解度參數(shù)確定

漢森溶解度參數(shù)是一種功能強(qiáng)大的工具，用于計(jì)算目標(biāo)原藥和溶劑之間的溶解度參數(shù)差值，進(jìn)而選取差值最小的溶劑或者溶劑組合來(lái)加速配方開(kāi)發(fā)[3]。通常來(lái)說(shuō)，從文獻(xiàn)檢索中較容易獲得溶劑的溶解度參數(shù)，但是，獲取原藥的溶解度參數(shù)并不是一個(gè)容易的事情?；鶊F(tuán)貢獻(xiàn)法一般被用來(lái)計(jì)算原藥的溶解度參數(shù)，但是通過(guò)該方法所得的數(shù)值，對(duì)于部分原藥來(lái)說(shuō)，精準(zhǔn)程度有待商榷?；谠谌芙舛仍u(píng)估試驗(yàn)過(guò)程中，已經(jīng)獲取了大量不同類型的溶劑對(duì)于某種原藥的溶解度數(shù)據(jù)(圖6a)，可以使用這些溶劑的溶解度參數(shù)及相對(duì)應(yīng)的溶解度擬合出一個(gè)球體(圖6b)，球心所在的坐標(biāo)，即被認(rèn)為是目標(biāo)原藥的溶解度參數(shù)(圖6c)。當(dāng)獲得相對(duì)比較精準(zhǔn)的原藥溶解度參數(shù)之后，就可以比較便利地用于配方開(kāi)發(fā)(圖6d)。

采用以上方法，可以擬合一些典型原藥的溶解度參數(shù)，如圖7所示。具體的溶解度參數(shù)值見(jiàn)表3，供同行配方開(kāi)發(fā)之參考。

表3 典型原藥的溶解度參數(shù)值

圖6 原藥溶解度參數(shù)確定

圖7 典型原藥溶解度參數(shù)擬合

3 總 結(jié)

基于高通量平臺(tái)，建立了原藥溶解度評(píng)估流程。使用該流程對(duì)目標(biāo)原藥在不同溶劑中的溶解度進(jìn)行測(cè)試評(píng)估，成功地開(kāi)發(fā)出溶劑 POWERBLOXTMSV-33和POWERBLOXTMSV-92。這兩種溶劑除了具有優(yōu)異的溶劑能力外，還具有極好的環(huán)保特性。同時(shí)，利用大量的溶解度數(shù)據(jù)，精準(zhǔn)地?cái)M合出原藥的溶解度參數(shù)，便于后續(xù)的配方開(kāi)發(fā)。