Denosumab治療膝周復(fù)發(fā)骨巨細(xì)胞瘤術(shù)后評(píng)價(jià)

李勇，張劍鋒，閆明，安毅，王樂(lè)，王輝，劉洪濤，王保蒼

(唐山市第二醫(yī)院骨病科，河北 唐山 063000)

骨巨細(xì)胞瘤是一種具有局部侵襲性的腫瘤，發(fā)病率居所有原發(fā)性骨腫瘤的第3位，占原發(fā)性骨腫瘤發(fā)病率的3%～5%，占良性骨腫瘤發(fā)病率的15%[1]，好發(fā)年齡20～40歲，最好發(fā)部位為股骨遠(yuǎn)端和脛骨近端。手術(shù)是治療肢體骨巨細(xì)胞瘤的主要治療手段[2]。常用手術(shù)方式包括：(1)病灶刮除植骨或骨水泥填充；(2)邊緣或廣泛切除；(3)根治切除術(shù)。既往術(shù)后復(fù)發(fā)率可達(dá)40%～60%，隨著現(xiàn)代物理、化學(xué)輔助治療方法，如高速磨鉆、氬氣刀、苯酚、液氮、石碳酸等[3-4]的出現(xiàn)，其復(fù)發(fā)率下降10%～20%。四肢局部復(fù)發(fā)骨巨細(xì)胞瘤病灶分為可切除病灶和切除可導(dǎo)致嚴(yán)重并發(fā)癥病灶。前者建議選擇地諾單抗(Denosumab)保護(hù)下手術(shù)治療，后者使用連續(xù)選擇動(dòng)脈栓塞聯(lián)合Denosumab同時(shí)可合并應(yīng)用干擾素、聚乙二醇、放療及動(dòng)態(tài)觀察等處理方式[5-6]。

Denosumab靶向治療的有效性和生物安全性得到肯定[7]。Thomas等[8]首先將Denosumab用于臨床骨巨細(xì)胞瘤的治療，86%療效滿意，26例疼痛及功能得到改善。Chawla等[9]通過(guò)臨床研究證實(shí)Denosumab治療骨巨細(xì)胞瘤的有效性，為復(fù)發(fā)性骨巨細(xì)胞瘤的控制提供了新的輔助治療方法。Rutkowski等[10]對(duì)222例可手術(shù)切除的患者應(yīng)用Denosumab后進(jìn)行了分析，38%的患者實(shí)現(xiàn)了手術(shù)計(jì)劃降級(jí)，包括80%原計(jì)劃半骨盆切除和80%計(jì)劃截肢的患者。該研究認(rèn)為Denosumab對(duì)于骨巨細(xì)胞瘤的新輔助治療有利于手術(shù)計(jì)劃降級(jí)或延緩手術(shù)時(shí)間。

目前應(yīng)用Denosumab治療可手術(shù)復(fù)發(fā)性骨巨細(xì)胞瘤的研究較少，對(duì)術(shù)后患者功能評(píng)價(jià)少有報(bào)道。本研究主要針對(duì)經(jīng)Denosumab治療3個(gè)月復(fù)發(fā)性骨巨細(xì)胞瘤患者，分別采用刮除骨水泥填充術(shù)和廣泛切除腫瘤假體置換術(shù)治療。術(shù)后隨訪通過(guò)復(fù)查局部X線、CT及局部超聲，觀察腫瘤局部復(fù)發(fā)情況；術(shù)后3個(gè)月，應(yīng)用肌肉骨骼腫瘤學(xué)會(huì)(musculoskeletal tumor society，MSTS)評(píng)分進(jìn)行功能評(píng)價(jià)，從而獲得適合治療復(fù)發(fā)性骨巨細(xì)胞瘤的手術(shù)方案。

1 資料與方法

1.1 一般資料 本研究回顧性分析2014年2月至2019年12月在我科室治療且有完整資料的膝關(guān)節(jié)周?chē)鷱?fù)發(fā)性骨巨細(xì)胞瘤患者22例，男性9例，女性13例；年齡18～55歲，平均(34.09±11.62)歲；股骨遠(yuǎn)端11例，脛骨近端11例。22例術(shù)前均接受3個(gè)月Denosumab治療，首月第1、8、15、29天皮下注射120 mg，接下來(lái)120 mg/月。本研究得到唐山市第二醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者均知情同意。按照手術(shù)方式不同分為兩組，刮除骨水泥填充組(12例，股骨遠(yuǎn)端7例，脛骨近端5例)首先取出前次手術(shù)內(nèi)固定、骨水泥或填充骨，再次行病灶囊內(nèi)刮除骨水泥填充術(shù)必要時(shí)行內(nèi)固定術(shù)；腫瘤假體置換組(10例，股骨遠(yuǎn)端4例，脛骨近端6例)采用廣泛切除特制腫瘤假體置換術(shù)。

1.2 手術(shù)方式

1.2.1 麻醉及體位 全身麻醉及神經(jīng)阻滯麻醉后患者取仰臥位，患肢大腿近端包裹止血帶，壓力50～60 kPa，止血帶下進(jìn)行手術(shù)以減少出血。

1.2.2 切口選擇 刮除骨水泥填充組：股骨端，股骨下端內(nèi)或外側(cè)縱行切口，上端起于股骨病變上緣5 cm，下端止于膝關(guān)節(jié)水平；脛骨端，脛骨上端外側(cè)弧形切口，上端起于膝關(guān)節(jié)外側(cè)間隙下1 cm，向前弧形至脛骨嵴外緣，下端至于脛骨病變下緣5 cm。腫瘤假體置換組：切口應(yīng)在初次手術(shù)切口處并延長(zhǎng)，梭形切除原切口皮膚及經(jīng)過(guò)的肌肉全層及瘤段骨。

1.2.3 關(guān)鍵手術(shù)操作 刮除骨水泥填充組：取出前次手術(shù)留置的內(nèi)固定裝置、骨水泥或填充骨，進(jìn)一步擴(kuò)大開(kāi)窗，沿腫瘤內(nèi)壁逐一刮除病灶，高速磨鉆打磨病灶內(nèi)壁，去除硬化緣，脈沖式?jīng)_洗槍反復(fù)沖洗。氬氣刀燒灼瘤殼內(nèi)壁，石碳酸涂抹瘤殼內(nèi)壁。再次沖洗病灶，空腔填充骨水泥，必要時(shí)行內(nèi)固定。腫瘤假體置換組：根據(jù)術(shù)前影像學(xué)資料確定截骨平面，沿腫瘤反應(yīng)帶外3 cm廣泛切除腫瘤，脈沖式?jīng)_洗槍反復(fù)沖洗，安裝特制腫瘤假體，脛骨近端假體需行腓腸肌內(nèi)側(cè)頭皮瓣覆蓋假體，重建髕韌帶止點(diǎn)。

1.2.4 術(shù)后處理 刮除骨水泥填充組：術(shù)后留置引流管，引流量少于20 mL拔出。術(shù)后7～14 d逐步進(jìn)行功能鍛煉。3個(gè)月內(nèi)患肢避免負(fù)重。腫瘤假體置換組：術(shù)后留置引流管，引流量少于20 mL拔出。臥床4～6周，待軟組織愈合后開(kāi)始關(guān)節(jié)屈伸功能鍛煉，訓(xùn)練行走。

1.3 療效評(píng)價(jià)

1.3.1 術(shù)后復(fù)發(fā)情況 術(shù)后隨訪通過(guò)X線、CT、MRI及局部超聲，觀察腫瘤局部復(fù)發(fā)情況。復(fù)發(fā)表現(xiàn)：原刮除病灶邊緣蟲(chóng)蝕樣或針眼樣骨質(zhì)改變，或發(fā)現(xiàn)溶骨區(qū)擴(kuò)大、骨水泥邊緣出現(xiàn)小片狀、點(diǎn)狀溶骨改變、周邊軟組織腫物影。

1.3.2 肌肉骨骼腫瘤學(xué)會(huì)評(píng)分[11]應(yīng)用MSTS評(píng)分對(duì)術(shù)后3個(gè)月患者功能進(jìn)行評(píng)價(jià)，該評(píng)分包括疼痛(5分)、肢體功能(5分)、治療接受程度(5分)、支撐(5分)、行走能力(5分)、步態(tài)(5分)，總分為30分，其中分值越高，表示功能越好。

2 結(jié) 果

兩組均獲隨訪，隨訪時(shí)間12～48個(gè)月，平均隨訪時(shí)間(26.77±9.19)個(gè)月。兩組性別、年齡、隨訪時(shí)間、發(fā)病部位等基本資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性(見(jiàn)表1)。

表1 22例復(fù)發(fā)性骨巨細(xì)胞瘤基本資料比較

兩組病例總復(fù)發(fā)率為13.64%(3/22)。刮除骨水泥填充組術(shù)后3例復(fù)發(fā)(股骨遠(yuǎn)端2例，脛骨近端1例)，復(fù)發(fā)率為25.00%(3/12)，復(fù)發(fā)時(shí)間分別為3個(gè)月、4個(gè)月、6個(gè)月。術(shù)后傷口均Ⅰ期愈合，未出現(xiàn)手術(shù)相關(guān)并發(fā)癥。腫瘤假體置換組術(shù)后復(fù)發(fā)率0(0/10)。1例術(shù)后1周出現(xiàn)患肢腘靜脈及靜脈血栓，經(jīng)溶栓治療2周后血栓消失；1例術(shù)后傷口出現(xiàn)脂肪液化，給予清創(chuàng)、縫合后愈合；未出現(xiàn)假體松動(dòng)、脫位等相關(guān)并發(fā)癥。22例患者術(shù)后3個(gè)月進(jìn)行MSTS功能評(píng)分，刮除骨水泥填充組MSTS評(píng)分(28.17±1.11)分，腫瘤假體置換組MSTS評(píng)分(26.70±0.95)分。刮除骨水泥填充組MSTS評(píng)分高于腫瘤假體置換組，兩組間比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，見(jiàn)表2)。

表2 兩組術(shù)后復(fù)發(fā)率與MSTS評(píng)分比較

典型病例一為32歲女性患者，入院診斷：左股骨遠(yuǎn)端骨巨細(xì)胞瘤術(shù)后1年復(fù)發(fā)伴肺轉(zhuǎn)移。給予Denosumab治療3個(gè)月，復(fù)查發(fā)現(xiàn)病灶周?chē)}化，邊界清晰，病灶內(nèi)可見(jiàn)密度增高影，左肺內(nèi)轉(zhuǎn)移灶縮小。行廣泛切除特制腫瘤假體置換術(shù)，患者拒絕肺葉切除術(shù)，術(shù)后未繼續(xù)應(yīng)用Denosumab，隨訪17個(gè)月，患膝周?chē)匆?jiàn)腫瘤復(fù)發(fā)，肺內(nèi)原轉(zhuǎn)移灶再次增大并出現(xiàn)新轉(zhuǎn)移病灶，再次行Denosumab治療，建議行肺內(nèi)病灶切除術(shù)(見(jiàn)圖1～7)。典型病例二為40歲男性患者，入院診斷：右脛骨近端骨巨細(xì)胞瘤術(shù)后6個(gè)月復(fù)發(fā)。給予Denosumab治療3個(gè)月，復(fù)查發(fā)現(xiàn)病灶內(nèi)鈣化影，骨破壞范圍無(wú)明顯擴(kuò)大。取出前次手術(shù)留置的內(nèi)固定裝置、骨水泥，進(jìn)一步擴(kuò)大開(kāi)窗，處理病灶，再次行骨水泥填充內(nèi)固定術(shù)，術(shù)后隨訪12個(gè)月，患膝周?chē)匆?jiàn)腫瘤復(fù)發(fā)(見(jiàn)圖8～10)。

圖1 初次術(shù)后1年腫瘤復(fù)發(fā) 圖2 Denosumab治療3個(gè)月后病灶周?chē)}化

圖3 關(guān)節(jié)置換術(shù)后6個(gè)月假體無(wú)松動(dòng)，局部未見(jiàn)復(fù)發(fā) 圖4 關(guān)節(jié)置換術(shù)后17個(gè)月假體無(wú)松動(dòng)，局部未見(jiàn)復(fù)發(fā)

圖5 入院時(shí)發(fā)現(xiàn)肺轉(zhuǎn)移病灶 圖6 Denosumab治療3個(gè)月后病灶縮小 圖7 停藥17個(gè)月原病灶再次增大，出現(xiàn)新轉(zhuǎn)移

圖8 初次手術(shù)后6個(gè)月骨水泥周?chē)梢?jiàn)腫瘤復(fù)發(fā) 圖9 Denosumab治療3個(gè)月后復(fù)發(fā)病灶內(nèi)可見(jiàn)鈣化影 圖10 再次行骨水泥填充內(nèi)固定術(shù)后1年局部未見(jiàn)腫瘤復(fù)發(fā)

3 討 論

3.1 Denosumab治療骨巨細(xì)胞瘤的有效性 骨巨細(xì)胞瘤是一種侵襲性較強(qiáng)的良性骨腫瘤，對(duì)放、化療不敏感，術(shù)后易復(fù)發(fā)。復(fù)發(fā)一般發(fā)生在術(shù)后2～3年內(nèi)，復(fù)發(fā)病例的再次復(fù)發(fā)率是初發(fā)病例的2～3.5倍[12-14]。本組22例術(shù)后總復(fù)發(fā)率為13.64%，再次復(fù)發(fā)率與初發(fā)病例復(fù)發(fā)率接近，復(fù)發(fā)率并未出現(xiàn)明顯升高，可能與術(shù)前應(yīng)用Denosumab有關(guān)。骨巨細(xì)胞瘤所致溶骨性破壞是局部成骨與破骨的失衡所致，破骨細(xì)胞在此過(guò)程中起重要作用。RANKL與破骨前體細(xì)胞膜表面的受體結(jié)合，促進(jìn)破壞前體細(xì)胞的分化成熟。Denosumab是一種針對(duì)RANKL的單克隆抗體，可以與RANK競(jìng)爭(zhēng)與RANKL結(jié)合，從而抑制破骨細(xì)胞的成熟，使成骨與破骨的過(guò)程更趨向于前者[15-16]。本研究應(yīng)用Denosumab后從影像學(xué)資料發(fā)現(xiàn)腫瘤體積縮小，溶骨范圍縮小而成骨明顯增加，病灶密度逐漸增高，在腫瘤周?chē)霈F(xiàn)明顯的硬化帶。應(yīng)用Denosumab后不僅可以抑制破骨細(xì)胞生成，而且可以使巨細(xì)胞數(shù)量消失，但不能完全清除腫瘤的基質(zhì)細(xì)胞[17]。說(shuō)明Denosumab是治療骨巨細(xì)胞瘤的一種有效的輔助手段，停藥后存在腫瘤復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，不能單獨(dú)作為治療骨巨細(xì)胞瘤的手段[18]，結(jié)合手術(shù)治療可增加疾病治愈的機(jī)會(huì)。有研究證實(shí)Denosumab使復(fù)發(fā)和不可切除的骨巨細(xì)胞瘤患者明顯受益，對(duì)于可行手術(shù)切除的部分患者能夠?qū)崿F(xiàn)手術(shù)計(jì)劃降級(jí)[19]。

3.2 復(fù)發(fā)骨巨細(xì)胞瘤術(shù)后再次復(fù)發(fā)原因分析 本研究采用兩種手術(shù)方式治療經(jīng)Denosumab治療后的膝關(guān)節(jié)周?chē)鷱?fù)發(fā)性骨巨細(xì)胞瘤，其中刮除骨水泥填充組患者再次復(fù)發(fā)例數(shù)多于腫瘤假體置換組。原因可能是：(1)刮除骨水泥填充組采取的手術(shù)方式手術(shù)安全邊界低于腫瘤假體置換組；(2)應(yīng)用Denosumab后病灶周?chē)纬尚碌摹坝不瘹ぁ保[瘤細(xì)胞分布在硬化骨中，這增加了刮除操作難度；(3)刮除術(shù)前需取出前次手術(shù)的內(nèi)固定、骨水泥、填充骨，增加局部腫瘤污染的風(fēng)險(xiǎn)；(4)Denosumab主要作用是抑制破骨細(xì)胞的形成，一旦間質(zhì)細(xì)胞脫離了Denosumab干預(yù)，腫瘤細(xì)胞會(huì)繼續(xù)增殖；(5)Denosumab可致軟組織纖維化，造成腫瘤周?chē)M織黏連，增加囊內(nèi)刮除術(shù)難度[20]。故認(rèn)為，采用廣泛切除假體置換手術(shù)更利于控制腫瘤的復(fù)發(fā)。盡管如此，假體置換手術(shù)也存在不足，因?yàn)楣蔷藜?xì)胞瘤患者年齡輕，隨著患肢活動(dòng)增加，假體磨損越發(fā)嚴(yán)重，需接受2次甚至多次翻修手術(shù)，還需承擔(dān)假體周?chē)腥尽⑺蓜?dòng)、斷裂等風(fēng)險(xiǎn)，而且術(shù)后患肢功能不及刮除術(shù)患者。

3.3 兩組術(shù)后功能比較 本研究刮除骨水泥填充組MSTS評(píng)分(28.17±1.11)分高于腫瘤假體置換組的(26.70±0.95)分，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。證實(shí)行病灶刮除患者患肢功能優(yōu)于腫瘤假體置換患者。這與徐強(qiáng)等[21]研究結(jié)果一致。原因是假體置換手術(shù)切除腫瘤同時(shí)需切除膝關(guān)節(jié)周?chē)９桥c軟組織(如肌肉、韌帶)，如脛骨近端腫瘤假體置換術(shù)需切除髕韌帶止點(diǎn)，雖采用多種方法重建止點(diǎn)，術(shù)后伸膝功能仍不及健側(cè)[22]。

3.4 本研究的局限性 本研究存在一定的缺陷：納入樣本數(shù)量相對(duì)較少，需增加研究的病例數(shù)；所有的手術(shù)均由同一組醫(yī)生完成，手術(shù)療效或許無(wú)法完全復(fù)制；本研究系回顧性研究，因每個(gè)個(gè)體的腫瘤形態(tài)、大小，與重要神經(jīng)、血管毗鄰關(guān)系不同，故需要多中心大樣本研究進(jìn)一步探索和驗(yàn)證該方法的有效性。

綜上所述，Denosumab是治療復(fù)發(fā)性骨巨細(xì)胞瘤的有效輔助手段，停藥后腫瘤復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)高。復(fù)發(fā)性骨巨細(xì)胞瘤經(jīng)Denosumab治療后，為降低局部復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，建議行廣泛切除腫瘤假體置換術(shù)。術(shù)后下肢功能雖不及刮除術(shù)，但可滿足患者基本日常活動(dòng)需要。