茯苓四逆湯治療腎陽虧虛型糖尿病神經(jīng)源性膀胱療效研究

王彩娣，謝君成，曾紀(jì)斌

[1.廣州中醫(yī)藥大學(xué)附屬寶安中醫(yī)院，廣東深圳，518101；2.深圳市寶安中醫(yī)院（集團(tuán)），廣東深圳 518101]

糖尿病神經(jīng)源性膀胱（diabetic neurogenic bladder，DNB）是糖尿病常見的慢性并發(fā)癥之一，主要臨床表現(xiàn)為尿頻、尿急，小便不利甚或點(diǎn)滴不出，小腹脹滿或脹痛，張力性尿失禁，尿路感染，腎功能受損等，嚴(yán)重者影響患者生活質(zhì)量及生命健康。為探究中醫(yī)藥在治療DNB 方面的臨床療效，本研究采用中藥湯劑茯苓四逆湯口服治療腎陽虧虛型DNB 患者，觀察其臨床療效及對(duì)中醫(yī)證候積分、尿動(dòng)力學(xué)、血糖和糖化血紅蛋白（HbA1c）等指標(biāo)的影響，現(xiàn)將研究結(jié)果報(bào)道如下。

1 對(duì)象與方法

1.1研究對(duì)象及分組選取2019年1月～2019年11 月在廣州中醫(yī)藥大學(xué)附屬寶安中醫(yī)院糖尿病科門診及住院部接受治療的80例腎陽虧虛型DNB患者作為研究對(duì)象。采用隨機(jī)數(shù)字表將患者隨機(jī)分為治療組和對(duì)照組，每組各40例。

1.2診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1.1 糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn) 采用1999年世界衛(wèi)生組織（WHO）糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)：典型糖尿病癥狀（多飲、多食、多尿、體質(zhì)量下降），加上隨機(jī)血糖≥11.1 mmol/L；或加上空腹血糖（FPG）≥7.0 mmol/L；或加上葡萄糖負(fù)荷后2 h血糖（2hPG）≥11.1 mmol/L。以上符合1項(xiàng)則可診斷。無典型糖尿病癥狀者，需改日復(fù)查確認(rèn)。空腹?fàn)顟B(tài)指≥8 h 未進(jìn)食熱量；隨機(jī)血糖指不考慮上次用餐時(shí)間，一天中任意時(shí)間的血糖，不能用來診斷空腹血糖受損（IFG）或糖耐量減低（IGT）。

1.2.1.2 DNB診斷標(biāo)準(zhǔn) 目前DNB的診斷標(biāo)準(zhǔn)尚無定論，本研究參照《糖尿病及其并發(fā)癥中西醫(yī)診治學(xué)》[1]及2011 年《糖尿病神經(jīng)源性膀胱中醫(yī)診療標(biāo)準(zhǔn)》[2]擬定：（1）病史：有糖尿病病史。（2）臨床表現(xiàn)：①癥狀：尿頻、夜尿、尿急，小便不利甚或點(diǎn)滴不出，小腹脹滿或脹痛；小便不甚赤澀，但淋瀝不已或張力性尿失禁。②體征：恥骨上觸診飽滿或充盈有包塊，叩診呈濁音。（3）輔助檢查：B 超：膀胱殘余尿≥50 mL。（4）經(jīng)檢查排除前列腺肥大、子宮下垂、尿路梗阻和外傷等因素引起的尿路機(jī)械性梗阻以及由多發(fā)性硬化癥、脊髓空洞癥等引起的感覺麻痹性膀胱功能障礙和運(yùn)動(dòng)癱瘓性膀胱功能障礙。

1.2.2 中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 消渴病診斷標(biāo)準(zhǔn)：凡具有口渴多飲，消谷易饑，尿多而甜，乏力或形體消瘦等證候者即可診斷。中醫(yī)證型診斷參照2011 年《糖尿病神經(jīng)源性膀胱中醫(yī)診療標(biāo)準(zhǔn)》[2]中的腎陽虧虛證的辨證標(biāo)準(zhǔn)：小便不利甚或點(diǎn)滴不出，神疲肢冷，腰膝酸軟，舌質(zhì)淡，苔白，脈沉。

1.3納入標(biāo)準(zhǔn)①符合上述中西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)；②中醫(yī)證型為腎陽虧虛證；③血糖控制達(dá)標(biāo)（FPG為 4.4～7.8 mmol/L，2hPG 為 6.1～10.0 mmol/L）；④45歲≤年齡≤75歲；⑤治療前2周未服用影響自主神經(jīng)或膀胱功能的藥物；⑥自愿參加本研究并簽署知情同意書的患者。

1.4排除標(biāo)準(zhǔn)①不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的患者；②近3個(gè)月發(fā)生糖尿病急性并發(fā)癥，存在嚴(yán)重感染和應(yīng)激狀態(tài)的患者；③合并有前列腺增生、中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病及尿路梗阻和外傷所致排尿異常的患者；④合并有嚴(yán)重心腦血管、肝腎及其他嚴(yán)重疾病的患者；⑤精神病患者；⑥對(duì)中藥過敏的患者；⑦依從性差，不能配合完成資料采集及治療的患者。

1.5剔除及脫落標(biāo)準(zhǔn)①誤入受試組者；②納入后不能按規(guī)定的治療方案進(jìn)行治療，從而影響療效的評(píng)價(jià)者；③突發(fā)嚴(yán)重不良事件，不宜繼續(xù)接受試驗(yàn)者；④中途失訪者；⑤主動(dòng)要求退出臨床試驗(yàn)者；⑥治療期間血糖控制不達(dá)標(biāo)者。

1.6治療方法

1.6.1 常規(guī)治療 所有患者均給予糖尿病常規(guī)治療，包括：①合理膳食，適當(dāng)運(yùn)動(dòng)鍛煉，戒煙限酒；②根據(jù)個(gè)體情況選取合適的降糖方案，使得血糖控制達(dá)標(biāo)（FPG 控制在4.4～7.8 mmol/L，2hPG控制在6.1～10.0 mmol/L 間）；③控制血脂、血壓等相關(guān)危險(xiǎn)因素；④訓(xùn)練患者定時(shí)排尿。

1.6.2 對(duì)照組 在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上，配合口服甲鈷胺片治療。用法：甲鈷胺片[商品名：彌可保；生產(chǎn)廠家：衛(wèi)材（中國(guó)）藥業(yè)有限公司；批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20030812]，口服，每次0.5 mg，每天3次。4周為1個(gè)療程，持續(xù)服用2個(gè)療程。

1.6.3 治療組 在對(duì)照組基礎(chǔ)上給予茯苓四逆湯口服治療。方藥組成：茯苓30 g，人參片10 g，制附片10 g，干姜10 g，炙甘草10 g。根據(jù)個(gè)體情況適當(dāng)調(diào)整用藥。每日1 劑，常規(guī)煎取300 mL 后分2 次口服。4周為1個(gè)療程，持續(xù)服用2個(gè)療程。

1.7觀察指標(biāo)

1.7.1 療效性指標(biāo) ①中醫(yī)證候積分：根據(jù)《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》[3]，按證候的無、輕、中、重4 個(gè)等級(jí)，主癥分別計(jì)為0、2、4、6 分，次癥分別計(jì)為0、1、2、3 分；②血糖指標(biāo)：包括FPG、2hPG、HbA1c 等，治療前后各測(cè)定1次；③尿動(dòng)力學(xué)指標(biāo)：包括最大尿流速、日排尿次數(shù)、日平均單次排尿量和膀胱殘余尿量等，治療前后各測(cè)定1次。

1.7.2 安全性指標(biāo) 包括血、尿、大便常規(guī)和肝腎功能、心電圖等，治療前后各檢查1次。

1.8療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)療效評(píng)價(jià)參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》[3]。采用尼莫地平法：療效指數(shù)=治療前與治療后積分之差/治療前積分×100%。痊愈：主要臨床癥狀、體征消失或基本消失，療效指數(shù)在90%以上；顯效：主要癥狀、體征顯著減輕，但未恢復(fù)到發(fā)作前水平，療效指數(shù)在70%以上；有效：主要臨床癥狀、體征有減輕，但程度不顯著，療效指數(shù)在30%以上；無效：主要癥狀、體征無改善，療效指數(shù)不足30%?？傆行?（痊愈例數(shù)＋顯效例數(shù)＋有效例數(shù)）/總病例數(shù)×100%。

1.9統(tǒng)計(jì)方法運(yùn)用SPSS 23.0 統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)處理。計(jì)量資料用均數(shù)± 標(biāo)準(zhǔn)差表示，組內(nèi)比較采用配對(duì)樣本t檢驗(yàn)，組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用率或構(gòu)成比表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組患者的基線資料比較對(duì)照組40 例患者中，男21 例，女19 例；年齡為49～73 歲，平均（61.6±6.6）歲；病程為5～22年，平均（12.1±3.9）年。治療組40 例中，男20 例，女20 例；年齡為49～72 歲，平均（62.1 ± 5.9）歲；病程為6～21 年，平均（11.5±3.6）年。2組患者的性別、年齡、病程等基線資料比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

2.2 2組患者試驗(yàn)完成情況在試驗(yàn)過程中，對(duì)照組脫落2 例，共有38 例順利完成試驗(yàn)；治療組脫落1例，共有39例順利完成試驗(yàn)。

2.3 2組患者治療前后中醫(yī)證候積分比較表1結(jié)果顯示：治療前，2 組患者的中醫(yī)證候積分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，2 組患者的中醫(yī)證候積分均較治療前明顯降低（P＜0.05），且治療組的中醫(yī)證候積分明顯低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。

表1 2組患者治療前后中醫(yī)證候積分比較Table 1 Comparison of TCM syndrome scores in the two groups before and after treatment

表1 2組患者治療前后中醫(yī)證候積分比較Table 1 Comparison of TCM syndrome scores in the two groups before and after treatment

①P＜0.05，與治療前比較；②P＜0.01，與對(duì)照組治療后比較

治療后16.42±2.86①13.46± 3.18①②＜0.001組別對(duì)照組治療組P N/例38 39治療前21.67±5.78 22.63±6.55 0.498

2.4 2組患者臨床療效比較表2結(jié)果顯示：治療2 個(gè)療程后，治療組的總有效率為79.5%（31/39），對(duì)照組為55.3%（21/38），組間比較，治療組的療效明顯優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

表2 2組患者臨床療效比較Table 2 Comparison of clinical efficacy in the two groups [n/例（p/%）]

2.5 2組患者治療前后尿動(dòng)力學(xué)指標(biāo)比較表3結(jié)果顯示：治療前，2組患者日排尿次數(shù)、日平均單次尿量、最大尿流速、B超膀胱殘余尿量比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，2 組患者的各項(xiàng)尿動(dòng)力學(xué)指標(biāo)均較治療前明顯改善（P＜0.05），且治療組對(duì)各項(xiàng)尿動(dòng)力學(xué)指標(biāo)的改善作用均明顯優(yōu)于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。

表3 2組患者治療前后尿動(dòng)力學(xué)指標(biāo)比較Table 3 Comparison of urodynamic indexes in the two groups before and after treatment

表3 2組患者治療前后尿動(dòng)力學(xué)指標(biāo)比較Table 3 Comparison of urodynamic indexes in the two groups before and after treatment

①P＜0.05，與治療前比較；②P＜0.01，與對(duì)照組治療后比較

組別對(duì)照組治療組P治療后62.78±8.34①46.73± 7.73①②＜0.001 N/例38 39最大尿流速[v/（mL·s-1）]治療前9.20±1.29 9.26±1.47 0.848治療后11.86±1.71①14.99± 1.79①②＜0.001日排尿次數(shù)（n/次）治療前10.60±1.38 10.68±1.42 0.795日平均單次尿量（V/mL）治療前84.35±31.18 75.30±32.68 0.218治療后7.51±0.78①5.78± 1.25①②＜0.001治療后154.87±32.34①235.71± 51.71①②＜0.001膀胱殘余尿量（V/mL）治療前105.00±28.33 94.11±27.75 0.092

2.6 2組患者治療前后FPG、2hPG、HbA1c水平比較表4 結(jié)果顯示：治療前，2 組患者的FPG、2hPG、HbA1c 水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，2 組患者的 FPG、2hPG、HbA1c 水平均無顯著性變化（P＞0.05），且治療后組間比較，差異也均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

2.7安全性評(píng)價(jià)在治療過程中，2 組患者均未發(fā)生明顯不良反應(yīng)，治療前后血、尿、大便常規(guī)，肝腎功能及心電圖等均未發(fā)現(xiàn)明顯異常。

表4 2組患者治療前后FPG、2hPG、HbA1c水平比較Table 4 Comparison of FPG，2hPG，and HbA1c levels in the two groups before and after treatment

表4 2組患者治療前后FPG、2hPG、HbA1c水平比較Table 4 Comparison of FPG，2hPG，and HbA1c levels in the two groups before and after treatment

組別對(duì)照組治療組P N/例38 39 FPG[c/（mmol·L-1）]治療前6.20±0.59 6.15±0.56 0.719 2hPG[c/（mmol·L-1）]治療前8.07±1.12 8.17±1.11 0.669治療后6.26±0.69 6.13±0.56 0.348治療后7.97±1.07 8.29±1.05 0.188 HbA1c（p/%）治療前7.01±0.34 7.01±0.25 0.955治療后7.03±0.30 7.04±0.27 0.853

3 討論

糖尿病神經(jīng)源性膀胱（DNB）是糖尿病常見的慢性并發(fā)癥之一。在長(zhǎng)期高血糖作用下，自主神經(jīng)特別是副交感神經(jīng)結(jié)構(gòu)或功能障礙可引起排尿反射異常、膀胱功能障礙，糖尿病患者中合并DNB的比例高達(dá)80%以上[4]。DNB在臨床中主要表現(xiàn)為尿頻尿急、小便淋瀝不盡、排尿時(shí)間延長(zhǎng)、尿無力、膀胱殘余尿量增多、尿潴留、充盈性尿失禁等，嚴(yán)重影響患者的日常生活，更有甚者可引起反復(fù)泌尿系感染、腎積水、腎功能受損，乃至腎衰竭[5]，嚴(yán)重威脅患者生命安全。

DNB 的發(fā)病機(jī)制至今仍不明確，目前普遍被認(rèn)可的觀點(diǎn)是本病的發(fā)生主要與蛋白糖基化異常、醛糖還原酶活性增強(qiáng)、氧化應(yīng)激增強(qiáng)、神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子缺乏、自身免疫因素以及必需脂肪酸代謝異常等相關(guān)[6-7]?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)治療以嚴(yán)格控制血糖為基礎(chǔ)，配合使用神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)藥物、α1 受體阻滯劑、氧化應(yīng)激抑制劑、醛糖還原酶抑制劑和促動(dòng)力藥物等對(duì)因治療，另外還包括外科手術(shù)、骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞移植、間歇性清潔導(dǎo)尿等[8]治療手段，然而治療效果并不理想。

中醫(yī)古籍中并無DNB 這一病名，但根據(jù)DNB的臨床癥狀，可將其歸屬于“癃閉”“勞淋”等范疇[9]?！端貑枴の宄Ｕ笳摗吩唬骸捌洳●]，邪傷腎也。”明確指出癃閉的發(fā)生與腎相關(guān)。消渴病初期以陰虛為本，燥熱為標(biāo)，消渴日久，易致腎臟虧損?！妒?jì)總錄》指出：“消渴日久，腎氣受傷，腎主水，腎氣衰竭，氣化失常，開闔不利”。消渴病日久，耗氣傷陰，陽氣受損，命門火衰，不能蒸騰氣化，從而導(dǎo)致膀胱氣化無權(quán)，膀胱開合失司，從而出現(xiàn)小便困難或小便失禁等[10]，古醫(yī)籍的相關(guān)記載闡述了腎氣虧損在DNB 發(fā)生發(fā)展中的重要作用。

茯苓四逆湯出自張仲景《傷寒論》，第69 條言：“發(fā)汗，若下之，病仍不解，煩躁者，茯苓四逆湯主之?！逼渥C為太陽病誤治，汗多后亡陽，下多后亡陰[11]，少陰陰陽兩虛，陽虛為主者，以茯苓四逆湯治療。原方為茯苓（四兩），人參（一兩），附子（一枚，生用，去皮，破八片），甘草（二兩，炙），干姜（一兩半），此方由四逆湯加人參、茯苓而成。方中四逆湯之干姜、附子相配回陽救逆，補(bǔ)助腎中之相火，人參、茯苓相合益氣滋陰，炙甘草調(diào)養(yǎng)中焦，緩和附子之毒性。全方主要有溫陽之功，兼有益陰之力，并能健運(yùn)脾胃、通利小便[12]。

消渴發(fā)病常以陰虛為本，燥熱為標(biāo)，日久陰虛漸重，氣虛、陽虛等證是在其基礎(chǔ)上發(fā)展而來。何澤[13]總結(jié)南征教授辨治消渴病的經(jīng)驗(yàn)，認(rèn)為消渴病的不同發(fā)展階段均離不開陰虛；林敏等[14]分析葉天士辨治三消的證治心得及用藥規(guī)律，認(rèn)為葉氏由陰虛立論。由此可見，陰虛貫穿消渴病發(fā)病的整個(gè)過程，無論消渴病處于哪一時(shí)期，合并何種并發(fā)癥，陰虛之本均在，治療上均應(yīng)適當(dāng)予以養(yǎng)陰。對(duì)于腎陽虧虛型DNB 患者，亦是如此，雖已經(jīng)發(fā)展為腎陽虧虛為主，治療中亦應(yīng)兼顧消渴陰虛之本，但不應(yīng)礙陽。本研究將茯苓四逆湯用于治療腎陽虧虛型DNB，一方面大補(bǔ)腎陽，在溫陽的同時(shí)益陰生津，兼顧消渴病的陰虛之本，另一方面，方中茯苓滲濕健脾，《神農(nóng)本草經(jīng)》言其“止口焦舌干，利小便?！薄睹t(yī)別錄》謂其“長(zhǎng)陰，益氣力，保神守中?！笨梢娪闷渲委熞蛳室鸬男”悴焕泻螪NB的病機(jī)特點(diǎn)。

現(xiàn)代藥理研究顯示，四逆湯具有抗動(dòng)脈粥樣硬化[15]、抗氧化應(yīng)激反應(yīng)[16]、免疫調(diào)節(jié)作用、改善微循環(huán)[17]、保護(hù)血管內(nèi)皮、改善腎功能[18]的作用；人參具有調(diào)節(jié)免疫、改善代謝、保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞、抗菌和抗氧化等作用[19-20]；茯苓具有利尿、抗氧化、降血脂、增強(qiáng)免疫、利尿和抗菌等作用[21]。茯苓四逆湯更是被廣泛運(yùn)用于陽氣虛衰型的心力衰竭[22]、消渴病腎病[23]等方面，并均證實(shí)具有可靠的臨床療效。

綜上，茯苓四逆湯用于治療腎陽虧虛型DNB有著充足的理論依據(jù)。本研究結(jié)果也顯示茯苓四逆湯能有效減少腎陽虧虛型DNB 患者的中醫(yī)證候積分，改善尿動(dòng)力學(xué)指標(biāo)，對(duì)腎陽虧虛型DNB 患者具有較好的療效，值得臨床推廣應(yīng)用。