益氣通絡活血法手足藥浴防治奧沙利鉑所致神經(jīng)毒性的臨床觀察

郭昌，呂智豪，趙文韜，胡豐良

（1.廣州中醫(yī)藥大學第一臨床醫(yī)學院，廣東廣州 510405；2.廣州中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院，廣東廣州 510405）

奧沙利鉑是繼順鉑、卡鉑后第三代化療藥，臨床上廣泛用于結直腸癌、胃癌等多種腫瘤的治療，與前兩者相比，它具有療效更好、毒副反應更輕等特點，目前已逐漸發(fā)展為一線化療藥物，但奧沙利鉑神經(jīng)毒性（qxaliplatin- induced neurotoxicity，OXiN）的問題一直以來給臨床醫(yī)生和患者帶來極大的困擾，使得患者對化療的依從性大大降低，導致患者不能規(guī)范完成化療療程，從而影響了患者的生存期和生活質(zhì)量。目前，引起OXiN 的原因尚未明確，西醫(yī)治療存在一定的局限性，而中醫(yī)療效值得肯定。本研究采用益氣通絡活血法手足藥浴防治OXiN，取得較好的臨床療效，現(xiàn)將研究結果報道如下。

1 對象與方法

1.1研究對象及分組選取2019年2月至2019年12 月在廣州中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院接受直腸癌術后化療的患者，共60 例。采用隨機數(shù)字表將患者隨機分為治療組和對照組，每組各30例。

1.2病例選擇標準

1.2.1 納入標準 ①均經(jīng)病理確診的直腸惡性腫瘤；②均為手術后初次使用奧沙利鉑化療；③卡氏評分（KPS）＞60 分；④化療前血常規(guī)、肝腎功能、心電圖均無明顯異常；⑤預期可以接受XELOX 化療方案6 個周期；⑥既往無相關神經(jīng)毒性，無其他外周神經(jīng)病變；⑦預計生存期在3個月以上；⑧知情并同意參加本研究的患者。

1.2.2 排除標準 ①有難以控制的精神疾病患者；②可能存在因其他疾病（如糖尿?。┮鹕窠?jīng)系統(tǒng)病變，或曾用過可能引起周圍神經(jīng)毒性的其他藥物患者；③既往有腦血管病變等神經(jīng)系統(tǒng)疾病患者；④合并有嚴重的心、腦、肝、腎等重要臟器功能不全的患者；⑤存在手足皮膚病變或有藥物接觸過敏史的患者。

1.3治療方法

1.3.1 化療方案 2組患者均行XELOX 方案：奧沙利鉑130 mg/m2，化療第1天使用（d1）+卡培他濱片（希羅達）1 000 mg/m2，口服，每日2 次，d1 ～d14，每3 周重復。治療期間避免冷飲、冷食及一切冷接觸。

1.3.2 治療組 在化療期間加以益氣通絡活血中藥外洗，藥物組成：黃芪30 g、當歸尾30 g、桂枝30 g、川芎30 g、路路通30 g、雞血藤30 g，上藥加水3 500 mL浸泡10 min，水煎30 min，過濾倒入木桶中，先熏蒸雙手足，待水溫冷卻到40 ℃左右，浸泡雙手足約30 min。每日1次，7 d為1個療程，共2個療程。

1.3.3 對照組 在化療期間以溫水外洗，以沸水3 500 mL倒入桶中，先熏蒸雙手足，待水溫冷卻到40 ℃左右，浸泡雙手足約30 min。每日1 次，7 d為1個療程，共2個療程。

1.4觀察指標①參照Levi 專用感覺神經(jīng)毒性分級標準[1]進行神經(jīng)毒性評定。0級：無；1級：感覺異?；蚋杏X遲鈍（遇冷引起），1 周內(nèi)可完全消退；2 級：感覺異?；蚋杏X遲鈍，21 d 內(nèi)可完全消退；3 級：感覺異常或感覺遲鈍，21 d 內(nèi)不能完全消退；4 級：感覺異?；蚋杏X遲鈍，伴有功能障礙。②生活質(zhì)量評分：按卡氏評分法（KPS）進行評估。③神經(jīng)毒性自評量表（PNQ）評分：該量表是針對神經(jīng)毒性嚴重程度的自評量表，可評估患者感覺神經(jīng)（PNQ1）及運動神經(jīng)（PNQ2）情況，每項評估分為A～E 5個級別，A 為最輕，E 為最重。

1.5統(tǒng)計方法采用SPSS 25.0統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)的統(tǒng)計處理。計量資料用均數(shù)±標準差表示，組間比較采用成組t檢驗，組內(nèi)比較采用自身配對t檢驗；計數(shù)資料用率或構成比表示，組間比較采用χ2檢驗，等級資料組間比較采用秩和檢驗。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 2組直腸癌術后化療患者基線資料比較治療組30 例患者中，男19 例，女11 例；年齡32～78 歲，平均年齡（56 ± 11）歲；病情分布：Ⅱ期8 例，Ⅲ期16 例，Ⅳ期6 例。對照組30 例患者中，男18例，女12例；年齡30～79歲，平均年齡（54±12）歲；病情分布：Ⅱ期7 例，Ⅲ期15 例，Ⅳ期8 例。2組患者的性別、年齡、病情分布等基線資料比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性。

2.2 2組直腸癌術后化療患者周圍神經(jīng)毒性程度分級比較表1結果顯示：治療組的神經(jīng)毒性發(fā)生率為46.7%（14/30），明顯低于對照組的76.7%（23/30），組間比較，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。

表1 2組直腸癌術后化療患者周圍神經(jīng)毒性程度分級比較Table 1 Comparison of the grading of peripheral neurotoxicity in the rectal cancer patients receiving postoperatire chemotherapy of the two groups [n/例（p/%）]

2.3 2組直腸癌術后化療患者治療前后KPS評分比較表2 結果顯示：治療前，2 組患者KPS 評分比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性。治療后，治療組患者的KPS 評分較治療前明顯升高，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；而對照組患者治療前后比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。組間比較，治療組對KPS 評分的升高作用明顯優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。

表2 2組直腸癌術后化療患者治療前后KPS評分比較Table 2 Comparison of the KPS scores in the rectal cancer patients receiving postoperatire chemotherapy of the two groups before and after treatment

表2 2組直腸癌術后化療患者治療前后KPS評分比較Table 2 Comparison of the KPS scores in the rectal cancer patients receiving postoperatire chemotherapy of the two groups before and after treatment

①P＜0.05，與治療前比較；②P＜0.05，與對照組治療后比較

治療后86.68± 5.23①②76.68±4.25組別治療組對照組N/例30 30治療前73.52±4.37 74.39±3.68

2.4 2組直腸癌術后化療患者治療后PNQ分級情況比較表3 和表4 結果顯示：治療組患者的PNQ1 分級和PNQ2 分級均明顯低于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。

表3 2組直腸癌術后化療患者治療后PNQ1分級情況比較Table 3 Comparison of the PNQ1 grading in the rectal cancer patients receiving postoperatire chemotherapy of the two groups after treatment [n/例（p/%）]

表4 2組直腸癌術后化療患者治療后PNQ2分級情況比較Table 4 Comparison of the PNQ2 grading in the rectal cancer patients receiving postoperatire chemotherapy of the two groups after treatment [n/例（p/%）]

3 討論

奧沙利鉑神經(jīng)毒性（OXiN）是一種劑量相關性神經(jīng)毒性，當化療周期逐漸延長時，就會出現(xiàn)劑量累積性遲發(fā)型感覺神經(jīng)障礙，主要表現(xiàn)為外周神經(jīng)感覺功能的障礙，如麻木感、足底無法感知地面以致影響行走等，甚至出現(xiàn)功能性感覺障礙、精細感覺運動協(xié)調(diào)缺陷（如書寫、系衣扣，握住物體）等。目前，對于奧沙利鉑引起的周圍神經(jīng)毒性的機理尚不明確，陳小兵等[2]認為，慢性神經(jīng)毒性的發(fā)生與鈉離子通道有關，其加劇了神經(jīng)細胞離子轉運和能量代謝障礙，超出代償限制，造成軸漿運輸衰竭，神經(jīng)細胞體缺乏反向運輸帶來的神經(jīng)生長因子，周圍神經(jīng)纖維缺乏軸漿運輸?shù)拇偕窠?jīng)發(fā)育、修復作用，最終不可避免地出現(xiàn)變性。馬藝等[3]的研究認為，奧沙利鉑慢性神經(jīng)毒性的主要損傷部位為后根神經(jīng)節(jié)；Jongen J L等[4]同樣認為，背根神經(jīng)節(jié)（dorsal root ganglia，DRG）是鉑誘導的周圍神經(jīng)病變的主要目標，其機制可能涉及鉑誘導的DNA 交聯(lián)，導致三維DNA 改變，最終導致DRG 的凋亡。目前文獻報道還原性谷胱甘肽、鈣鎂合劑、甲鈷胺、神經(jīng)節(jié)苷脂等藥物可以緩解周圍神經(jīng)毒性，其中鈣鎂合劑及還原性谷胱甘肽被普遍認可，但董梅等[5]認為，還原型谷胱甘肽對周圍神經(jīng)毒性無明顯緩解作用。

中醫(yī)學認為，該病屬于“血痹”“痹證”“麻木”等范疇。沈金鰲在《雜病源流犀燭》中指出：“麻，氣虛是本，風痰是標；木，死血凝滯于內(nèi)，而外挾風寒，陽氣虛敗，不能運動?！盵6]《素問·五臟生成》曰：“血凝于膚者，為痹”；而《醫(yī)學原理》曰：“有氣虛不能導血榮養(yǎng)筋脈而作麻木者，有因血虛無以榮養(yǎng)筋肉以致經(jīng)隧澀而作麻木者”[7]。蔣梅等[8]認為，其病機為素體本虛，恰逢汗出陰液外泄，風邪乘虛而入，內(nèi)虛外中，閉阻血脈，而致肌膚麻木，正合《素問·痹論》所曰：“病久入深，榮衛(wèi)之行澀，經(jīng)絡時疏，故不通，皮膚不榮，故為不仁。”同時，其發(fā)病與脾胃、肺衛(wèi)關系密切。脾胃虛弱，后天失養(yǎng)，加之風邪外侵乃發(fā)病病機，內(nèi)外合邪，血行澀滯，發(fā)而為痹，與《金匱要略》所記載：“問曰：血痹病從何得之？師曰：夫尊榮者人，骨弱肌膚盛，重因疲勞汗出，臥不時動搖，加被微風，遂得之”的觀點不謀而合。針對該病機，現(xiàn)代醫(yī)家多以益氣溫陽、活血通絡、溫經(jīng)散寒等為法，多選用黃芪桂枝五物湯、補陽還五湯、當歸四逆湯等方藥治療，均取得不錯的療效，但化療后有些患者存在一定的消化道癥狀，中藥內(nèi)服存在一定的局限性，故中藥外用在此時就顯得尤為重要。

外治之理即內(nèi)治之理?！独礤壩摹吩唬骸巴庵沃砑磧?nèi)治之理，外治之藥即內(nèi)治之藥，所異者法耳?！盵9]外治法是將藥物通過皮膚或黏膜吸收，從而發(fā)揮治療作用的治療方法，也是具有中醫(yī)外科特色的治療方法。外治法具有副作用小、起效快、療效高的特點。一項納入2 025例患者的Meta分析[10]表明中藥外洗可有效預防OXiN 的發(fā)生，與西藥聯(lián)合可以提高療效，同時沒有發(fā)生明顯不良反應；馬晶潔[11]和高軍等[12]均以活血化瘀通絡法為基礎，以自擬中藥外洗方治療OXiN患者，結果均顯示中藥泡洗對于神經(jīng)毒性可以達到比較好的治療效果。本研究所用的益氣通絡活血方中，黃芪補氣，鼓舞衛(wèi)氣而暢血行，現(xiàn)代藥理研究[13]證明，黃芪的主要成分黃芪多糖，具有抗氧化應激、促進RNA 和蛋白質(zhì)合成的作用。桂枝溫經(jīng)通絡，通達營衛(wèi)，《長沙藥解》記載：“桂枝入肝家而行血分，走經(jīng)絡而達榮郁，善解風邪，最調(diào)木氣，升清陽脫陷，降濁陰沖逆，舒筋脈之急攣，利關節(jié)之壅阻，入肝膽而散遏抑，極止痛楚，通經(jīng)絡而開痹澀，甚去濕寒”[14]。當歸尾活血通經(jīng)止痛，《本草正義》曰：“歸身主守，補固有功，歸尾主通，逐瘀自驗，而歸頭秉上行之性，便血溺血，崩中淋帶等之陰隨陽陷者……”[15]?，F(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)當歸尾具有抗氧化、清除氧自由基的作用[16]。雞血藤既能活血通絡止痛，又能養(yǎng)血榮筋。川芎為“血中氣藥”，功擅活血行氣止痛，《神農(nóng)本草經(jīng)讀》言其：“……血少而不能熱膚，故生寒而為痹；血少而不能養(yǎng)筋，故筋結而為攣，筋縱而為緩，筋結而為急，川芎辛溫而活血，所以主之?！ㄜ罕柮鹘饸猓軓募《_皮膚也”[17]。川芎的有效成分主要為川芎嗪及阿魏酸，具有清除氧自由基、擴張血管、保護血管內(nèi)皮細胞及抑制細胞肥大和凋亡等作用[18]。路路通祛風活絡、通經(jīng)止痛，現(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)路路通具有消炎鎮(zhèn)痛、抑制病原微生物、神經(jīng)保護和抗氧化等作用[19]。諸藥合用，共奏益氣溫經(jīng)、活血通絡之功效。

本研究結果顯示：在Levi 神經(jīng)毒性方面，治療組的神經(jīng)毒性發(fā)生率為46.7%（14/30），明顯低于對照組的76.7%（23/30），差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。在KPS 評分方面，治療后，治療組患者的KPS 評分較治療前明顯升高（P＜0.05），而對照組患者治療前后比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；組間比較，治療組對KPS 評分的升高作用明顯優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。在PNQ評分分級方面，治療組患者的PNQ1分級和PNQ2分級均明顯低于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。表明以益氣通絡活血法為指導的自擬方手足藥浴防治奧沙利鉑所致神經(jīng)毒性臨床療效顯著，同時在用藥期間無明顯副作用。

綜上所述，在化療過程中加用中藥手足藥浴防治周圍神經(jīng)毒性療效值得肯定，可見采用中藥外洗是一種簡單便捷、療效肯定、副作用小的治療方法，值得臨床推廣應用。但由于本研究的樣本量較少，同時缺乏長期的療效觀察，因此，其確切的結論有待今后進一步擴大樣本量以及遠期的療效觀察來加以證實。