安羅替尼聯(lián)合多西他賽對比單藥多西他賽在驅(qū)動基因陰性晚期非小細胞肺癌二線治療的臨床研究

肖集文

懷化市第一人民醫(yī)院，湖南 懷化 418000

肺癌為臨床常見惡性腫瘤，其發(fā)病率居全球惡性腫瘤前列，其中非小細胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)占80%左右，約60%NSCLC患者就診時已處于晚期階段，主要通過化療緩解患者臨床癥狀，延長其生存周期[1-2]。多數(shù)驅(qū)動基因陰性晚期NSCLC患者初次化療后病情進展，常采用以多西他賽為主的二線化療方案，但遠期療效難以達到理想效果[3]。如何優(yōu)化二線化療方案，提高遠期療效為臨床研究熱點之一。安羅替尼為多靶點酪氨酸激酶抑制劑，可抑制成纖維母細胞生長因子(fibroblast growth factor,FGF)、血小板衍生生長因子(plateletderived growth factor,PDGF)等，阻礙腫瘤進展。本研究選取我院驅(qū)動基因陰性晚期NSCLC患者78例，旨在探討安羅替尼聯(lián)合多西他賽治療的遠期療效及安全性，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取至我院驅(qū)動基因陰性晚期NSCLC患者78例(2018年6月至2019年1月)，采用隨機數(shù)字表法分為聯(lián)合組(n=39)、單一組(n=39)。單一組男22例，女17例，年齡45～78歲，平均(61.52±7.11)歲；病理分型：鱗癌17例、腺癌14例、大細胞癌8例；TNM分期：ⅢB期27例、Ⅳ期12例。聯(lián)合組男21例，女18例，年齡44～79歲，平均(60.03±7.52)歲；病理分型：鱗癌18例、腺癌11例、大細胞癌10例；TNM分期：ⅢB期26例、Ⅳ期13例。兩組基線資料(性別、年齡、病理分型、TNM分期)均衡可比(P＞0.05)。

1.2 選取標(biāo)準(zhǔn)①納入標(biāo)準(zhǔn)：經(jīng)細胞學(xué)或組織病理學(xué)確診；預(yù)計生存時間≥3個月；臨床分期為ⅢB～Ⅳ期；知情本研究并簽署同意書。②排除標(biāo)準(zhǔn)：精神障礙性疾病；合并其他惡性腫瘤；近1個月內(nèi)接受放療者；合并免疫功能缺陷；合并嚴(yán)重肝、腎功能損傷；合并嚴(yán)重感染；對本研究藥物過敏者。

1.3 方法兩組均給予抗過敏、保肝、護胃等基礎(chǔ)治療。

1.3.1 單一組 采用單藥多西他賽(辰欣藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字：H20093647)治療，第1天多西他賽75mg/m2+生理鹽水250mL，靜脈滴注1h，21d為1個治療周期。

1.3.2 聯(lián)合組 采用安羅替尼聯(lián)合多西他賽治療，多西他賽治療方法同單一組，口服安羅替尼(正大天晴藥業(yè)集團股份有限公司，國藥準(zhǔn)字：H20180004)12mg，1次/d，持續(xù)治療2周后停藥1周，21d為1個治療周期。兩組均持續(xù)治療4個周期。

1.4 療效評估標(biāo)準(zhǔn)完全緩解(complete remission,CR)：腫瘤消失，腫瘤標(biāo)志物檢測正常，且維持＞4周；部分緩解(partial remission,PR)：腫瘤體積減少≥30%，且維持＞4周；病情穩(wěn)定(stable disease,SD)：腫瘤體積減少＜30%或增大＜20%；病情進展(progressive disease,PD)：腫瘤體積增大≥20%。疾病控制率(disease control rate,DCR)=(CR+PR+SD)/總例數(shù)×100%。

1.5 觀察指標(biāo)①比較兩組DCR。②比較兩組不良反應(yīng)(惡心嘔吐、脫發(fā)、腹瀉、骨髓毒性)發(fā)生率。③比較兩組治療前、治療4個周期后生存質(zhì)量量表(WHOQOL-BRЕF)、卡氏(KPS)評分。KPS評分最高分為100分，得分越高機體健康狀態(tài)越好，對治療耐受度越高；WHOQOL-BRЕF量表分值范圍24～100分，得分越低生存質(zhì)量越差。④比較兩組中位生存期。

1.6 統(tǒng)計學(xué)分析采用SPSS24.0對數(shù)據(jù)進行分析，符合正態(tài)分布的計量資料以()表示，進行t檢驗，不符合正態(tài)分布的計量資料以中位數(shù)[M(Q1,Q3)]表示，采用Mann-Whitney U檢驗；計數(shù)資料以[例(%)]表示，進行χ2檢驗，P＜0.05表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組DCR比較聯(lián)合組DCR 76.92%高于單一組53.85%(P＜0.05)，見表1。

表1 兩組DCR比較 [例(%)]

2.2 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較聯(lián)合組惡心嘔吐5.13%、腹瀉發(fā)生率5.13%低于單一組20.51%、23.08%(P＜0.05)；聯(lián)合組脫發(fā)25.64%、骨髓毒性發(fā)生率12.82%與單一組33.33%、20.51%比較無顯著差異(P＞0.05)，見表2。

表2 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較[例(%)]

2.3 WHOQOL-BREF、KPS評分治療前兩組WHOQOL-BRЕF、KPS評分比較無顯著差異(P＞0.05)；治療4個周期后聯(lián)合組WHOQOL-BRЕF、KPS評分高于單一組(P＜0.05)，見表3。

表3 WHOQOL-BREF、KPS評分(，分)

表3 WHOQOL-BREF、KPS評分(，分)

2.4 中位生存期兩組均隨訪1年，聯(lián)合組脫落1例，單一組脫落2例，聯(lián)合組中位生存期11個月，單一組中位生存期8個月，聯(lián)合組中位生存期長于單一組(P＜0.05)。

3 討論

肺癌已成為我國惡性腫瘤死亡主要原因，NSCLC為肺癌主要類型，腫瘤驅(qū)動基因可促進腫瘤發(fā)生發(fā)展，目前臨床發(fā)現(xiàn)肺癌領(lǐng)域主要驅(qū)動基因包括表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor,ЕGFR)、間變性淋巴瘤激酶(anaplastic lymphoma kinase,ALK)等，驅(qū)動基因陰性晚期NSCLC患者治療手段有限，含鉑類一線治療藥物難以突破總生存期7～10個月瓶頸，因此，選擇適當(dāng)治療方案，對提高患者生存周期具有重要意義[4]。

多西他賽為紫杉醇類衍生物，具有抑制微管解聚、加強微管蛋白聚合作用，有助于形成穩(wěn)定非功能性微管束，進而破壞腫瘤細胞有絲分裂。此外，多西他賽在細胞內(nèi)濃度高于紫杉醇3倍，細胞內(nèi)滯留時間較長，具有良好抗腫瘤活性，在結(jié)腸癌、卵巢腫瘤、乳腺癌中得到廣泛應(yīng)用，但部分患者受腫瘤惡性消耗，造血功能下降，機體耐受力較差，影響治療效果[5-6]。本研究結(jié)果顯示，聯(lián)合組DCR76.92%高于單一組53.85%，中位生存期長于單一組(P＜0.05)，提示安羅替尼聯(lián)合多西他賽治療驅(qū)動基因陰性晚期NSCLC療效優(yōu)于單藥多西他賽。分析原因在于，安羅替尼為小分子多靶點抗腫瘤新藥，對FGFR、PDGFR等激酶靶點均具有良好抑制作用，同時還可抑制腫瘤細胞增殖及腫瘤血管生成，進而提高疾病治療效果[7]。常規(guī)化療方案雖可一定程度緩解患者病情，但具有較大藥物毒副作用，進而影響患者生存質(zhì)量，發(fā)生機體不耐受現(xiàn)象。安羅替尼作為靶向藥物，具有較高選擇性，毒副作用較小，且給藥方便，用藥有明顯間隔，有助于提高機體耐受性[8]。由本研究結(jié)果可知，聯(lián)合組惡心嘔吐發(fā)生率5.13%、腹瀉發(fā)生率5.13%低于單一組20.51%、23.08%，治療4個周期后WHOQOLBRЕF、KPS評分高于單一組(P＜0.05)，可見，安羅替尼聯(lián)合多西他賽治療驅(qū)動基因陰性晚期NSCLC患者，可降低不良反應(yīng)發(fā)生率，改善患者機體功能狀態(tài)，提高患者生存質(zhì)量。

綜上所述，安羅替尼聯(lián)合多西他賽治療驅(qū)動基因陰性晚期NSCLC患者疾病控制情況優(yōu)于單藥多西他賽，可減少不良反應(yīng)，改善患者生存質(zhì)量，且遠期療效好。