臨床應該重視氨氯地平與脂溶性他汀類藥物的相互作用

劉治軍

首都醫科大學附屬北京安貞醫院藥事部，北京 100029

最近參與基層醫療機構處方點評分析工作，發現很多存在藥物相互作用的處方，特別是鈣通道阻滯劑(calcium channel blocker,CCB)與他汀類藥物不合理聯用情況非常多見，主要是因為高血壓與血脂異常通常是伴隨疾病，基層醫生合用CCB和他汀類藥物非常普遍。因此，有必要和大家強調一下CCB類藥物主要是氨氯地平和常見的脂溶性他汀-辛伐他汀、洛伐他汀和阿托伐他汀的合理用藥問題。

1 CCB類藥物與辛伐他汀等合用頻繁，但藥物相互作用風險加大

中國的一項研究[1]分析了6個城市76家三級醫療機構的2015年處方數據，共納入296 765例使用他汀治療的患者，有179 955例(59%)患者接受經CYP3A4代謝的他汀(阿托伐他汀和辛伐他汀)治療，其中聯合CCB治療的患者28 793例(16%)，而最常用的CCB為氨氯地平。在7 190例聯合使用氨氯地平及辛伐他汀治療的患者中，474例(6.6%)患者使用了高劑量辛伐他汀(40mg/d)，其中278例(58.6%)為≥65歲的老年患者。他汀所致的肌病(如肌炎、肌痛、甚至橫紋肌溶解癥)常常發生于老年患者及服用高劑量他汀的患者。

就在2018年，Khan等[2]報道1例高血壓伴高脂血癥的65歲男性，因過去一周出現頑固性腰痛、血尿、尿量減少等癥狀急診就醫，實驗室檢查肌酐激酶水平升高超過160000U/L。停用阿托伐他汀和氨氯地平后的7d，每日肌酸磷酸肌酶(creatine phospholipase,CPK)水平顯著下降，給予生理鹽水補充水分并監測腎功能，至其出院時，CPK水平恢復正常(5000U/L)。這是1例典型的氨氯地平與經CYP3A4代謝的他汀因相互作用而導致的橫紋肌溶解癥。

而早在2005年，Nishio等[3]通過8例高血壓伴血脂異常患者，從藥動學和藥效學兩個方面考察了氨氯地平(5mg/d，共4周)和辛伐他汀(5mg/d，共4周)合用的相互作用問題。結果發現，合用氨氯地平能使辛伐他汀的Cmax由(9.6±3.7)ng/mL升至(13.7±4.7)ng/ mL，AUC由(34.3±16.5)ng·h/mL增至(43.9±16.6)ng·h/mL。Park等[4]在2010年通過17例高血壓合并血脂異常的患者參與的一個隨機對照試驗，考察了氨氯地平和辛伐他汀同時或非同時(non-concurrent)合用對辛伐他汀藥動學、安全性的影響。受試者隨機在晚7時服用辛伐他汀20mg/d＋氨氯地平5mg/d，或在晚7時服用辛伐他汀20mg/d，晚11時服用氨氯地平(5mg/d)，連續治療6周，考察穩態后辛伐他汀的藥動學和患者的血壓、血脂狀況。結果發現，“非同時合用組”辛伐他汀酸的Cmax是“同時合用組”的63.2%[(1.2±1.0)vs(1.9±0.9)ng/mL]，“非同時合用組”辛伐他汀酸的AUC是“同時合用組”的66.0%[(10.3±8.3)vs(15.6±7.5)h·ng/mL]。與基線水平相比，兩組患者的血脂水平和血壓變化情況相當。提示非同時合用可能是解決患者需要多種藥物合用時(特別是合用藥物可能存在不良藥物相互作用時)的一種安全有效的辦法。

2 辛伐他汀等脂溶性他汀依賴CYP3A4廣泛代謝，與CYP3A4抑制劑氨氯地平存在臨床意義的相互作用

在目前臨床常用的7個他汀類藥物中，辛伐他汀和洛伐他汀都是內酯型的前藥，同時辛伐他汀結構中有更多的甲基，導致辛伐他汀脂溶性最高，見表 1。辛伐他汀、洛伐他汀和阿托伐他汀在體內都強烈依賴CYP3A4的代謝，變成開環的辛伐他汀酸、洛伐他汀酸和羥基阿托伐他汀，由脂溶性他汀轉化為水溶性的代謝物，最終經肝膽排出體外。

表1 常見他汀類藥物的脂溶性和主要代謝酶[5]

而CCB類藥物中的氨氯地平要依賴CYP3A4代謝位氨氯地平羧酸，其半衰期長達35～50h。氨氯地平既是CYP3A4的底物，也能抑制CYP3A4，從而導致辛伐他汀、洛伐他汀、阿托伐他汀等脂溶性他汀代謝受阻，血藥濃度升高，肌肉和肝臟的毒副作用也隨之升高。因此，基于Park等[4]的臨床研究結果，2016年的美國心臟病協會(American Heart Association,AHA)的科學聲明[5]建議氨氯地平與辛伐他汀或洛伐他汀合用時，辛伐他汀或洛伐他汀日劑量不能大于20mg。最重要的是，中國藥品監管機構批準的苯磺酸氨氯地平(絡活喜)和辛伐他汀(舒降之)兩個說明書也分別明確規定：“服用氨氯地平的患者應將辛伐他汀劑量限制在20mg/d以下”，“同時服用氨氯地平時，本品(辛伐他汀)的劑量不能超過20mg/d”。英國、加拿大和美國的產品說明書也有類似的監管要求。

除辛伐他汀、洛伐他汀之外，氨氯地平與阿托伐他汀合用也要謹慎。雖然目前臨床有氨氯地平(5mg)與阿托伐他汀(10～80mg)組成的固定復方制劑，但是也有多個個案報道認為此種合用可能引發肝臟和肌肉風險，尤其是高齡(＞65歲)和大劑量(40～80mg/d)合用時。2016年1月12日，日本厚生勞動省(ministry of health,labor and welfare of Japan,MHLW)和醫藥品醫療器械管理局(pharmaceuticals and and medical devices administration,PMDA)建議[6]：在氨氯地平以及由阿齊沙坦、富馬酸阿利吉侖、厄貝沙坦、米沙坦、坎地沙坦、纈沙坦、阿托伐他汀鈣水合物和氨氯地平組成的復方制劑說明書中應該列出暴發性肝炎、粒細胞缺乏癥(坎地沙坦和纈沙坦制劑除外)、橫紋肌溶解癥風險，作為臨床顯著的不良反應[4]。因為在過去的3年中，服用氨氯地平的日本患者報告了2例暴發性肝炎、1例粒細胞缺乏癥和3例橫紋肌溶解癥，且不能排除其中與阿托伐他汀的因果關系。此外，在接受氨氯地平和阿托伐他汀聯合治療的患者中共報告了6例橫紋肌溶解癥。為此，根據調查和專家的建議，MHLW/PMDA決定修訂相關藥品的說明書。

其他的CCB類藥物如硝苯地平和非洛地平等，體內被CYP3A4迅速代謝，僅僅屬于CYP3A4的底物，但是對CYP3A4沒有顯著的抑制作用，因此與常見的辛伐他汀、洛伐他汀、阿托伐他汀等合用是安全的。硝苯地平控釋片和非洛地平緩釋片的說明書也都沒有要求合用他汀(包括辛伐他汀)類藥物時需要調整他汀藥物的劑量的表述。

3 小結

在我國的臨床實踐中，醫生聯合處方CCB與他汀的情況較為普遍，而對于其中氨氯地平和辛伐他汀或洛伐他汀合用的藥物相互作用風險重視不足。根據目前的研究證據和說明書的推薦，與氨氯地平合用時，辛伐他汀或洛伐他汀的日劑量不超過20mg；氨氯地平與阿托伐他汀合用時也要關注潛在的肌肉毒性(肌酸激酶升高)和肝臟毒性(氨基轉移酶升高)的風險，尤其是在老年患者，特別是合用了其他CYP3A4抑制劑，如紅霉素、克拉霉素、伊曲康唑、伏立康唑等藥物，甚至飲用了葡萄柚汁時。如果必須合用CCB和他汀藥物時，可以選擇硝苯地平、非洛地平、貝尼地平或拉西地平等，相互作用的風險大大降低。