咪達唑侖聯合右美托咪定對頸動脈內膜剝脫術后患者神經功能的影響

項海飛　林仙菊　陳斌　曹東航

[摘要] 目的 探討咪達唑侖聯合右美托咪定對頸動脈內膜剝脫術后神經功能影響。 方法 選擇2016年3月～2019年2月于臺州醫院行頸動脈內膜剝脫術治療的106例頸動脈狹窄患者作為觀察對象，按隨機數表法分成觀察組和對照組，每組53例。對照組患者在術中實施常規麻醉，觀察組患者給予咪達唑侖聯合右美托咪定進行麻醉干預。對比兩組患者頸動脈內膜剝脫術后神經功能、認知功能以及炎癥反應。 結果 觀察組患者術后24 h血清BDNF、TGF-β1、5-HT、IGF-1、DA表達均高于對照組，但血清NSE表達低于對照組，差異有統計學意義（P<0.05）;觀察組患者術后1 d、3 d、7 d認知功能MMSE評分高于對照組，差異有統計學意義（P<0.05）;觀察組患者術后24 h的血清炎癥因子IL-6、IL-13、TNF-α表達低于對照組，差異有統計學意義（P<0.05）。 結論 頸動脈內膜剝脫術中應用咪達唑侖聯合右美托咪定能有效保護患者腦神經，抑制機體炎癥反應，減少術后認知功能障礙發生，降低腦組織損傷。

[關鍵詞] 咪達唑侖;右美托咪定;頸動脈內膜剝脫術;炎癥反應;神經功能

[中圖分類號] R614? ? ? ? ? [文獻標識碼] B? ? ? ? ? [文章編號] 1673-9701（2020）14-0117-04

[Abstract] Objective To investigate the effect of midazolam combined with dexmedetomidine on nerve function after carotid endarterectomy. Methods 106 patients with carotid stenosis treated by carotid endarterectomy in Taizhou Hospital between March 2016 and February 2019 were selected as the subjects. They were divided into observation group and control group using random number table method， with 53 cases in each group. The control group was provided with routine anesthesia while the patients in the observation group were given midazolam combined with dexmedetomidine for anesthesia intervention. The neurologic function， cognitive function and inflammatory response were compared between the two groups. Results The expression of serum BDNF， TGF-β1， 5-HT， IGF-1 and DA at 24 h after the operation in the observation group was higher than those in the control group， but the expression of serum NSE in the observation group was lower than that in the control group， and the differences were statistically significant（P<0.05）. The MMSE score of cognitive function at 1 d， 3 d and 7 d after the operation in the observation group were higher than those in the control group， and the differences were statistically significant（P<0.05）. The expression of serum inflammatory factors IL-6， IL-13， TNF-α at 24 h after the operation in the observation group were lower than those in the control group， the differences were statistically significant（P<0.05）. Conclusion Midazolam combined with dexmedetomidine in carotid endarterectomy can effectively protect the brain nerves， inhibit the inflammatory reaction， reduce the occurrence of cognitive dysfunction and brain tissue damage.

[Key words] Midazolam; Dexmedetomidine; Carotid endarterectomy; Inflammatory response; Nerve function

頸動脈狹窄作為危害人類健康的主要疾病，近年來，隨著人們的作息習慣、生活方式和飲食結構轉變，頸動脈狹窄的發生率顯著增高，可誘發腦卒中等腦血管疾病[1]。目前，臨床治療頸動脈狹窄多以頸動脈內膜剝脫術為主，能緩解頸動脈狹窄程度，預防腦卒中發生，但因術中需對頸動脈實施短暫性夾閉、開放，可誘發缺血再灌注損傷，大量釋放炎性細胞因子，出現炎癥反應、認知功能障礙等嚴重并發癥，影響預后[2-3]。咪達唑侖作為麻醉誘導常用藥物，存在苯二氮■類藥物的藥理活性，能發揮催眠、抗焦慮、鎮靜、肌肉松弛等作用，且長時間用藥體內無蓄積，安全性高[4]。右美托咪定為α2腎上腺素能受體激動劑，存在高度選擇性和特異性，能緩解缺血再灌注損傷，發揮抗交感、鎮靜、減少手術應激反應、保護中樞神經系統及鎮痛等效果，改善認知功能[5-6]。基于此，本研究觀察咪達唑侖聯合右美托咪定對頸動脈內膜剝脫術后神經功能的影響，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2016年3月～2019年2月于本院行頸動脈內膜剝脫術治療的106例頸動脈狹窄患者作為觀察對象，按隨機數表法分成觀察組和對照組，每組53例。觀察組中，男30例，女23例，年齡28～75歲，平均（56.32±7.14）歲;體重54～85 kg，平均（61.73±8.19）kg;ASA分級：Ⅱ級31例，Ⅲ級22例。對照組中，男28例，女25例，年齡29～77歲，平均（56.81±6.74）歲;體重53～84 kg，平均（61.58±8.07）kg;ASA分級：Ⅱ級33例，Ⅲ級20例。納入標準：通過臨床檢查判定是頸動脈狹窄，需行頸動脈內膜剝脫術治療者;醫學倫理委員會審批本研究;患者和其家屬均知情，簽署相應同意書。排除標準：妊娠期、哺乳期女性;伴急性/慢性炎癥、腦梗死既往史及心瓣膜病史者;伴聽力障礙和視覺功能異常者;伴心功能障礙、肝腎功能減退者;伴藥物過敏史、易過敏體質和藥物成癮者。兩組一般資料比較，差異無統計學意義（P>0.05），具有可比性。

1.2 方法

兩組患者于術前接受8 h禁飲和禁食管理，術前均未用藥;入室后準確開放靜脈通道，對患者的血壓、腦電雙頻指數、心電圖、心率及動脈血氣實施常規監測，并于局麻、B超條件下行對側頸內靜脈穿刺并置管，同時逆行送到頸靜脈球部，利于采集頸內靜脈血樣。對照組患者則給予等量的生理鹽水實施靜脈輸注。觀察組患者于麻醉誘導前15 min內靜脈輸注負荷量右美托咪定（辰欣藥業股份有限公司，國藥準字H2013 0027）1.0 μg/（kg·min），持續輸注10 min，后開展氣管插管，再給予患者右美托咪定靜脈輸注到術畢前0.5 h，控制輸注速率為0.5 μg/（kg·min）。麻醉誘導：給予兩組患者靜脈注射咪達唑侖（江蘇恩華藥業股份有限公司，國藥準字H10980026），注射劑量：0.05～0.10 mg/kg;芬太尼（宜昌人福藥業有限責任公司，國藥準字H2003 0198）（2 μg/kg）、依托咪酯（江蘇恒瑞醫藥股份有限公司，國藥準字H32022379）（0.2～0.3 mg/kg）、羅庫溴銨（浙江華海藥業股份有限公司，國藥準字H20183264）（1.0 mg/kg），并給予患者氣管插管機械通氣治療，設定潮氣量是8～10 mL/kg，控制通氣頻率為11～13次/min，設定呼吸比是2：1。麻醉維持：給予兩組患者靜脈輸注丙泊酚（愛施健制藥有限公司），劑量：3.0～6.0 mg/（kg·h）和瑞芬太尼（宜昌人福藥業有限責任公司，國藥準字H20030197），劑量：0.1～0.3 μg/（kg·min）進行麻醉維持到手術結束，可依據患者需要間斷靜脈注射羅庫溴銨（0.1 mg/kg），預防患者體動。注意術中維持患者腦電雙頻指數為40～60。

1.3 觀察指標

觀察兩組患者術后神經功能、認知功能、炎癥反應。兩組患者均于術后24 h采集5 mL頸內靜脈球部血液，行3000 r/min離心處理10 min，提取血清，放于-70℃冷凍環境下凍存，待測。①神經功能：通過酶聯免疫吸附法測定血清神經功能指標，包括人腦源性神經營養因子（BDNF）、轉化生長因子β1（TGF-β1）、人神經特異性烯醇化酶（NSE）、5-羥色胺硫酸肌酐（5-HT）、人胰島素樣生長因子（IGF-1）和鹽酸多巴胺（DA）等指標表達，嚴格按說明書要求實施操作[7]。②認知功能：于術后1 d、3 d、7 d經MMSE量表（簡易智能量表）評估患者認知功能，涉及視空間、時間定向力、延遲記憶、即刻記憶、語言、注意力/計算力、地點定向力7項內容，共30項內容，每項內容用0分、1分評估，總分是0～30分，評分越高提示患者認知功能越好[8-9]。③炎癥反應：經酶聯免疫吸附實驗測定血清白介素細胞-6（IL-6）、白介素細胞-13（IL-13）和腫瘤壞死因子-α（TNF-α）表達，依據說明書要求開展實驗操作[10]。

1.4 統計學方法

選擇SPSS20.0統計學軟件進行數據分析，計數資料以[n（%）]表示，采用χ2檢驗，計量資料以（x±s）表示，采用t檢驗;P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者術后24 h神經功能比較

觀察組患者術后24 h的血清BDNF、TGF-β1、5-HT、IGF-1、DA表達均高于對照組，但血清NSE表達低于對照組，差異有統計學意義（P<0.05）。見表1。

2.2 兩組患者術后認知功能MMSE評分比較

觀察組患者術后1 d、3 d、7 d認知功能MMSE評分均高于對照組，差異有統計學意義（P<0.05）。見表2。

2.3 兩組患者訴后24 h血清炎癥細胞因子表達比較

觀察組患者術后24 h的血清IL-6、IL-13、TNF-α表達均低于對照組，差異有統計學意義（P<0.05）。見表3。

3 討論

頸動脈內膜剝脫術是臨床治療嚴重性頸動脈狹窄的常用有效療法，在改善頸動脈狹窄和降低腦卒中并發中起到重要作用，但由于術中易因頸內動脈阻斷和開放、剝脫粥樣斑塊內膜，產生缺血再灌注損傷，誘發認知功能障礙和炎癥反應、神經功能損傷，影響患者預后[11-12]。研究指出，頸動脈內膜剝脫術中給予患者高效、安全的麻醉藥物能減少腦氧代謝異常發生，維持腦血流量[13]。咪達唑侖為外科手術常用的麻醉誘導藥物，給予患者靜脈注射咪達唑侖，能使患者出現短暫性、順行性記憶缺失，起效快，但作用時間短，用藥后能顯著縮短患者入睡時間，并延長患者總睡眠時間，無耐藥性、反跳和戒斷癥狀，安全性高[14-15]。研究發現，咪達唑侖屬于新型苯二氮■類鎮靜藥物，能起到抗焦慮、抗驚厥、鎮靜催眠及順行性遺忘等作用，具有半衰期短、水溶性、安全限寬及作用迅速等特點，在區域麻醉鎮痛中應用廣泛。研究表明，靜脈注射或肌肉注射咪達唑侖后，能使患者出現短暫性順行性記憶缺失，促使患者無法回憶起藥物高峰期間出現的事情;患者服藥后能使入睡時間縮短，并將總睡眠時間延長，且對快波睡眠無明顯影響，患者在次日清醒后，能感到輕松愉快及精力充沛，無戒斷癥狀、耐藥性，安全范圍廣，毒性小，患者肌注、口服均能快速、完全吸收，并分布于全身。

右美托咪定是有效的α2-腎上腺素能受體激動劑，能對α2-腎上腺素能受體產生高度選擇性激動作用，發揮抗焦慮、鎮靜和鎮痛效果，緩解手術對腦組織產生的損害[16]。相關研究發現，于頸動脈內膜剝脫術中給予患者右美托咪定麻醉，能使阿片類麻醉藥物用藥減少，維持機體血流動力學穩定，獲取適宜的麻醉深度，且能獲取調節免疫、保護神經功能等效果[17]。BDNF、TGF-β1及IGF-1是臨床公認和腦促織功能存在直接聯系的重要指標，相關研究發現多種神經性疾病患者的腦組織內BDNF、TGF-β1及IGF-1表達減少，但NSE表達呈升高趨勢[18];而腦組織NSE于生理狀態下水平降低，多局限在腦脊液內，在腦組織產生缺氧損傷時，NSE表達增加，并隨血腦屏障功能降低而釋放入血，增加循環內NSE表達[19]。單胺類神經遞質作為主要神經功能因子，監測其表達能直觀反映患者腦功能狀況。5-HT和DA為典型單胺類神經遞質，若5-HT和DA表達減少可引起腦功能活性降低，于術后導致心理和生理功能失調[20]。本研究結果表明，觀察組患者術后24 h的血清BDNF、TGF-β1、5-HT、IGF-1、DA表達均高于對照組，但血清NSE表達低于對照組，差異有統計學意義（P<0.05），提示頸動脈內膜剝脫術中腦組織氧供改變及腦血流波動、應激反應可引起腦功能狀態變化，干擾腦組織因子分泌量，導致循環血液內腦功能因子表達出現波動，而應用咪達唑侖聯合右美托咪定能保護患者腦組織及神經功能，降低患者術后神經功能障礙發生。本研究表明，觀察組患者術后1 d、3 d、7 d認知功能均優于對照組，且術后24 h血清IL-6、IL-13、TNF-α表達均低于對照組，差異有統計學意義（P<0.05），提示頸動脈內膜剝脫術中給予患者咪達唑侖聯合右美托咪定麻醉，能緩解手術對患者認知功能造成的損害，減少術后認知功能障礙并發，并能減少血清炎癥細胞因子釋放，減輕機體炎癥反應。IL-6和TNF-α是典型炎性介質，監測血清IL-6和TNF-α表達能對機體炎癥反應程度進行反映。而IL-13主要由IL-17細胞產生，于正常組織內呈低表達，但活化T細胞后能大量釋放IL-13，產生強烈的致炎性[21]。給予患者咪達唑侖聯合右美托咪定能緩解機體全身炎癥狀態，分析原因是咪達唑侖、右美托咪定能經對神經元NF-kB絲裂原蛋白激酶通路產生的介導炎性通路作用進行抑制，阻斷炎性因子合成;并能將單核細胞、巨噬細胞內炎癥因子合成阻斷，發揮抑制炎癥反應作用;同時，能將膽堿能的抗炎通路激活，產生抑制炎癥反應效果[22]。

綜上所述，頸動脈內膜剝脫術中應用咪達唑侖聯合右美托咪定能有效保護患者腦神經，減少炎癥細胞因子釋放，抑制機體炎癥反應，降低術后認知功能障礙并發，預防腦組織受損，值得推廣。

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（收稿日期：2019-08-30）