中國東南部地區某市抗中性粒細胞胞質抗體相關血管炎流行病學的回顧性調查

張 俊 李弋南 孫雪娟 陳 幸 張 璐 張恒遠 白培進 楊廈黎 黃繼義,2

（1 廈門大學附屬第一醫院腎內科，福建 廈門 361003；2 廈門市第五醫院 廈門大學附屬第一醫院同民分院，福建 廈門 361101）

肉芽腫性多血管炎[（granulomatosis with polyangiitis，GPA）；既往稱韋格納肉芽腫Wegener's granulomatosis，WG）]、顯微鏡下多血管炎（microscopic polyangiitis，MPA）和嗜酸細胞性肉芽腫性多血管炎[（eosinophilic granulomatosis with polyangiitis，EGPA）；既往稱Churg-Strauss syndrome，CSS）]這3種疾病的病理均呈現小和中等口徑血管壁壞死性炎癥，且患者血清中常檢測到針對中性粒細胞胞質成分[蛋白酶3，proteinase 3（PR3）；或髓過氧化物酶，myeloperoxidase（MPO）]的自身抗體（anti-neutrophil cytoplasmic antibody，ANCA），故統稱為ANCA相關血管炎（ANCA-associated vasculitis，AAV）[1]。

AAV是相對少見的多系統損害的自身免疫性疾病，老年人多見；若未能早期識別和診治，不少患者數月內快速進展至功能腎衰竭和肺出血，需長期血液透析維持生命。近三十年以歐洲為主，世界范圍內均有AAV流行病學的散在報道。但不同種族、不同地理環境、不同年代AAV的流行病學特征，包括臨床表型、ANCA血清型、發病率、患病率等差異明顯[2]。現有數據顯示AAV年發病率為13～20例/百萬人群，年患病率為46～184/百萬人群[3]。其中北歐和澳大利亞以GPA和PR3-AAV常見，南歐和亞洲人群以MPA和MPO-AAV為主[2-4]。

迄今為止國內AAV流行病學尤其發病率和患病率的數據還很匱乏[5-8]。北京大學第一醫院隊列顯示每年新診斷AAV超過200例，提示AAV在中國人群并不少見[5]。近年基于病案首頁的中國住院患者全國數據顯示2015年AAV占比是0.27‰，隨著緯度增加AAV比例北方高于南方（0.44‰對0.27‰）[6]。本研究首次對國內確定地區——中國東南部廈門市AAV的流行病學進行回顧性調查，以期為該疾病的預防診療提供一定的幫助。

1 對象與方法

1.1 研究對象和時期：福建省廈門市 位于中國東南部沿海，地處北緯24°，是亞熱帶海洋季風氣候。廈門市下轄6個行政區域，分別是城市化的島內2個區和相對非城市化的島外4個區。廈門市統計局年度公報顯示2012年～2017年廈門市常住人口是367萬～401萬，本調查以此6年為研究期。

1.2 AAV病例的篩查：2012年1月1日至2017年12月31日為檢索期，以下3個途徑篩查AAV病例：

1.2.1 本院病案室的病歷檢索系統：本院是廈門市規模最大的三級甲等綜合性醫院，下轄島內外5所分院和6家社區。病歷檢索系統對出院診斷含有“ANCA”，“小血管炎腎損害”，“血管炎腎損害”，“顯微鏡下多血管炎”，“韋格納肉芽腫”，“韋格納肉芽腫病”，“肉芽腫性多血管炎”，“變應性肉芽腫”，“變應性肉芽腫性血管炎”，“嗜酸性肉芽腫性血管炎”，“過敏性肉芽腫性血管炎”，“急進性腎小球腎炎III型”，“新月體腎小球腎炎”進行檢索。

1.2.2 檢驗科信息系統：本院檢驗科是廈門市最早開展ANCA檢測的科室，利用檢驗信息系統對研究期內所有ANCA檢測陽性的患者進行篩查分析。

1.2.3 廈門市市民健康系統：經申請批準，廈門市衛生健康委員會規劃和信息處提供研究期間廈門市所有診斷AAV患者的就診記錄，包括性別、年齡、身份證前6位、籍貫、地址、支付方式（醫保或自費）、費用、就診起始時間、門診或住院、就診醫院代碼、就診科室，但不包括具體姓名聯系方式電話等信息。本研究經本院科研倫理審查委員會批準（倫理批號KYX-2019-005）。

1.3 AAV病例的確認和分類：本院篩查的所有AAV病例，由1990年ACR分類診斷標準[9-10]、2012年CHCC定義[11]，及2007年Watts分類流程[12]進行確認和分類。描述本院廈門市AAV患者流行病學特征的基本信息。廈門市市民健康系統檢索的其他醫院AAV病例默認為確診AAV，未進一步分類診斷。

1.4 估算廈門市AAV總的發病率和患病率：本院廈門市AAV的發病和患病人數逐一回訪確定。其他醫院的AAV病例由廈門市市民健康系統檢索的信息，估算廈門市AAV發病和患病的人數和狀況。綜合所有廈門市AAV的數據，除以廈門市常住人口，計算AAV的發病率、患病率。年發病率=時期內新診斷的病例數÷本地年常住百萬人口；年期間患病率=時期現患疾病人數÷本地年常住百萬人口。

1.5 統計學分析：采用SPSS 24.0軟件進行分析。計量資料以均值±標準差表示，計數資料以例數（百分比%）表示。Pearson卡方檢驗和Fisher精確檢驗對廈門市島內外數據進行檢驗。P＜0.05 視為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 AAV病例的篩查：2012年1月1日至2017年12月31日共6年研究期間，本院病歷系統檢索到543條含ANCA或其他檢索詞的記錄，合并重復后篩查出132例AAV。檢驗科44307份血清樣本：cANCA陽性81例，PR3-ANCA陽性86例，cANCA+PR3-ANCA同時陽性21例；pANCA陽性750例，MPO-ANCA陽性87例，pANCA+MPO-ANCA同時陽性62例。刪除與病歷系統重復數據，新增22例AAV。故本院初篩154例AAV（圖1）。廈門市市民健康系統檢索研究期間廈門市所有診斷AAV原始記錄5464條，由姓名（同一患者以相同隨機代碼代替）合并重復數據，篩查出446例AAV。其中本院199例，廈門大學附屬中山醫院78例，廈門大學附屬成功醫院43例，廈門市第二醫院60例，廈門市中醫院27例，其他醫院67例。24例就診多家醫院，本院16例；4例就診3家醫院，20例就診2家醫院。

2.2 AAV病例的確認和分類：由AAV分類標準，參考籍貫、戶口、住址、醫保支付方式等，本院篩查的154例AAV確認和分類為：非廈門市的AAV 61例（44例MPA，17例GPA），非廈門市的繼發性AAV或無法確診AAV17例（甲亢PTU相關5例，紅斑狼瘡2例，過敏性紫癜1例，硬皮病1例，Castleman病1例，潰瘍性結腸炎1例，膽固醇結晶栓塞合并PR3-ANCA陽性1例，胸腺瘤1例，其他4例）；廈門市繼發性AAV或無法確診AAV者28例（甲亢PTU相關5例，繼發于紅斑狼瘡、干燥綜合征、類風濕性關節炎等結締組織病6例，感染性心內膜炎1例，肝癌和子宮內膜癌各1例，原發性硬化性膽管炎和潰瘍性結腸炎各1例，IgG4相關疾病1例，間質性肺病2例，急性腎小管損傷合并PR3-ANCA陽性1例，其他8例）；廈門市AAV 48例（EGPA3例，GPA14例，MPA31例）（圖1）。前述廈門市市民健康系統檢索數據提示本院有199例診斷AAV，與本院檢索數據逐一比對，未再新增本院廈門市AAV病例數。廈門市市民健康系統初篩的其他醫院247例AAV，由身份證前六位、籍貫、地址、支付模式、就診時間等整理廈門市AAV共64例，其中廈門大學附屬中山醫院23例，廈門大學附屬成功醫院7例，廈門市第二醫院19例，廈門市中醫院4例，其他11例。

2.3 本院48例廈門市AAV患者的流行病學基本特征：年齡17～85歲，中位年齡60歲；男女比為1∶1（男24，女24）。乏力、厭食、關節痛等非特異癥狀起病者14例（29.2%），眼紅、鼻塞、鼻出血等上呼吸道癥狀起病者7例（14.6%），咳嗽、咯痰等呼吸道癥狀起病者19例（39.6%），慢性腎炎、慢性腎功能衰竭為首發表現者8例（16.7%）。病程中上下呼吸道及腎等主要臟器受累如下：眼紅14例（29.2%），耳部癥狀4例（8.3%），鼻部癥狀或影像學異常14例（29.2%），肺損害47例（97.9%）（咳嗽咯痰氣喘發熱36例（75%）；痰中帶血、咯血或肺泡出血12例（25%），肺間質病變或肺間質纖維化27例（56.2%），肺結節或空洞8例（16.7%），肺氣腫、肺大泡、支氣管擴張13例（27.1%）），腎損害46例（95.8%）（急進性腎炎29例（60.4%），腎功能異常2例（4.2%），尿檢異常而腎功能正常穩定15例（31.2%），無腎損害2例（4.2%））。伯明翰血管炎活動評分BVAS 6～34分，平均18分。最初就診的科室：呼吸科21、腎內科13、風濕科9、眼科4、消化科4、耳鼻喉科3、神經科3、骨科3、血液科2、其他5（部分患者起病初期就診多個科室）。后期AAV隨診治的科室：呼吸科10、腎內科24、風濕科11，其他3例。發病至ANCA檢測的時間7～365 d，中位時間是35 d，其中少于30 d者22例，超過60 d者17例。ANCA血清型以MPO-ANCA陽性+pANCA陽性為主有38例（79.2%），PR3-ANCA陽性+cANCA陽性9例（18.7%），ANCA陰性1例（2.1%）。臨床分型MPA占總數的64.6% （31例，30例MPO陽性），GPA29.2% （14例，8例PR3-ANCA陽性，6例MPO-ANCA陽性），EGPA 6.2% （3例，2例MPO陽性，1例ANCA陰性）。若進一步按廈門市島內外不同地域細分：城市化的廈門島內GPA2例（PR3-AAV2例），MPA19例（MPO-AAV18例+PR3-AAV1例）；相對非城市化的廈門島外GPA12例（PR3-AAV6例+MPO-AAV6例），MPA12例（MPO-AAV12例），見表1。統計發現廈門市島內外臨床亞型（GPA和MPA）存在顯著差異，島外GPA顯著多于島內；但血清亞型（MPO-AAV和PR3-AAV）不存在地域差異，見表1。

2.4 估算整個廈門市AAV總的發病率和患病率：刪 除就診多家醫院的重復病例，綜合本院及其他醫院的所有數據，廈門市2012年至2017年總共新發診斷AAV例數為16、21、11、22、15、16例；患病例數為29、46、52、62、63、69例。以2012年～2017年廈門市常住人口（367萬、373萬、381萬、386萬、392萬、401萬）為分母，2012年～2017年AAV的發病率依次為4.36、5.63、2.89、5.7、3.83、3.99/百萬人群/年，平均4.4例/百萬人群/年；2012年～2017年AAV的期間患病率依次為7.9、12.33、13.65、16.06、16.07、17.21/百萬人群/年，平均13.87例/百萬人群/年，見表2、表3。

表1 本院確診廈門市AAV的亞分類和地域分類

表2 廈門市AAV發病情況

3 討論

自1982年患者血清中發現存在ANCA后，GPA、MPA、EGPA因臨床病理特征和治療策略相似，被歸類為一組疾病，即AAV，以區別其他類型的血管炎[11-14]。AAV的標準化研究不到30年，因發病率低和尚無確切的臨床診斷標準，故其流行病學的調查具有一定的難度和挑戰[3]。首先需要清晰的疾病定義將AAV從其他疾病明確鑒別出來，其次是病例的篩查和確診。AAV導致的多臟器損害常需三級醫院診治，故基于三級醫院的病例確定進行流行病學調查是適合的[3]。目前AAV的流行病學報道以歐洲為主，本研究剔除外地患者，以本院和廈門市市民健康系統數據為主，估算了國內確定地區廈門市AAV總的年發病率和期間患病率。

本研究顯示AAV發病中位年齡60歲，無性別差異，這與大多數研究一致[15-17]，低于日本報道的中位年齡72歲[4]。AAV的主要臟器受累如耳鼻喉、肺腎損害，不同臨床亞型和不同種族之間略有差異。本研究顯示呼吸道癥狀起病者39.6%，與英日同期比較研究中日本[4]和美國梅奧報道[15]的肺受累比例相似；病程中肺損害達到97.9%，略高于血管炎診斷和分類標準研究（the Diagnostic and Classification Criteria in Vasculitis Study，DCVAS）數據[17]。本研究發現以慢性腎炎、慢性腎功能衰竭為首發表現者占16.7%，這部分患者可能屬于局限于腎損害的AAV[14]；而AAV病程中腎損害達95.8%，且急進性腎炎占60.4%，與北大第一醫院報道的AAV表現急性腎損傷占61.73%相似[18]。本研究腎損害比例與英日比較研究[4]和美國報道MPA[15]的腎損害比例相似，但明顯高于DCVAS數據[17]，可能與后者主要由風濕科納入病例有關。耳鼻喉損害本研究占37.5%，仍支持亞洲人群AAV的耳鼻喉受累低于歐美人群的現象[17]，也與北大第一醫院報道相似[18]。AAV疾病初期表現多樣化，故患者就診分散。國內報道腎內科就診最多，其次為風濕科、呼吸科、老年病科等[19]。超過75%的AAV有腎受累[2]，是導致腎內科就診最多的原因。本研究患者初期就診分布至少10個以上科室，呼吸科最多，腎內科其次，后期隨診以腎內科最多，風濕科其次。因就診分散，故ANCA檢測的中位時間超過一個月，約1/3患者甚至2個月后才確診。有研究比較風濕科和腎內科AAV隊列的差異，發現腎內AAV治療更積極，復發率較低，但預后更差、病死率更高；強調跨學科交流和合作對管理AAV的重要性[20]。

典型AAV為PR3-ANCA陽性的GPA和MPO-ANCA陽性的MPA，但許多研究發現，臨床表型和血清型在遺傳背景、復發率及預后等方面并不完全一致。北大第一醫院早年發現我國60.7%的GPA為MPOANCA陽性，近年擴大樣本后仍提示GPA以MPO陽性為主（70.8%，124/175）[16]。一些專家從遺傳背景、臨床診療等角度提出AAV應由ANCA血清型分類為PR3-AAV、MPO-AAV、ANCA陰性-AAV[8，21]。目前國際多中心DCVAS正通過收集數據來制定新的診斷標準和更新系統性血管炎的分類[22]，可能會解決目前AAV存在的這一爭議問題[2]----是以臨床病理表型的疾病定義分類還是以ANCA血清型分類又或將二者合理結合起來。本研究本院廈門市48例AAV進行分類，其特征符合亞洲人群以MPA（64.6%）和MPO-AAV（79.2%）為主的特征，且MPO-GPA占42.8%（6/14）。若按城市化和相對非城市化的廈門市島內外地域進一步細分：島內MPA19例（18例MPO陽性+1例PR3陽性）+GPA2例（2例PR3陽性），島外MPA12例（12例MPO陽性）+GPA12例（6例PR3陽性+6例MPO陽性）。可以觀察到一個有趣的現象，廈門市島內外不同地域若以臨床亞型分類，GPA和MPA存在明顯差異，GPA島外明顯多于島內；但若以ANCA血清型分類，PR3-AAV和MPOAAV并無差異；這提示地理環境因素對臨床表型和ANCA血清型的影響可能是不同的。島內外不同環境AAV略有差異，與國內報道空氣污染增加AAV發病相符[6]。

英國東部諾維奇市和日本南部宮崎縣同期調查顯示成年人群總AAV年發病率分別是21.8和22.6/百萬人群，亞歐人群AAV總發病率并無差異；但臨床表型差異明顯，英國以GPA為主，而日本以MPA為主[4]。若僅計算老年人，總發病率增加約2～3倍，且均以MPA增加為主[4]。臺灣國民健康保險數據顯示臺灣GPA發病率是0.37/百萬人群/年，無MPA數據；僅以臺灣北部新北市一家醫院報道GPA比MPA是0.57[23]。研究提示環境因素如硅暴露、農業等與AAV發病相關，加拿大薩斯喀徹溫省北部AAV的發病率是11.7/百萬人群（GPA 4.6，MPA 7.1），農村較城市（薩斯卡通市）發病率更高，診斷更晚，病情更重[24]。近年美國明尼蘇達州奧姆斯特德地區20年回顧研究：58例新發AAV，98%白種人；23例（40%）GPA，28例（48%）MPA，7例（12%） EGPA；34例（61%）MPO-ANCA陽性，17例（30%）PR3-ANCA陽性；5例（9%）ANCA陰性。AAV的年發病率為33/百萬人群（GPA13/百萬人群，MPA 16/百萬人群）；GPA和MPA的發病率相似，這一結果與既往普遍認為GPA發病率西方國家高于東方國家不同[15]。本研究估算的廈門市AAV總平均年發病率是4.4例/百萬人群，低于歐美日本等報道，僅高于臺灣的報道。本研究AAV發病率相對穩定，可能與ANCA已常規引入疾病檢測有關。

過去20余年，AAV診療的改善增加了其生存期和患病率。德國北部石勒蘇益格-荷爾斯泰因州同一地區（城市呂貝克市和農村塞格貝格縣）1994年與2006年相比，GPA患病率從58例/百萬居民約翻倍至98例/百萬居民，MPA增長約3倍（9比28/百萬居民）；且AAV城市較農村更多見[25]。與其他歐洲國家報道的特征不同，法國巴黎東北部的塞納-圣但尼省多種族人群調查GPA（23.7/百萬人群）患病率反而低于MPA（25.1/百萬人群），這可能與該研究人群是基于城市和28%為非白種人有關[26]。美國奧姆斯特德地區AAV時點患病率是421/百萬人群，臨床分型（GPA218/百萬人群，MPA184/百萬人群）和血清分型（PR3-AAV190/百萬人群，MPO-AAV192/百萬人群）基本相似，遠高于其他地區報道的患病率[15]。日本1998年全國范圍調查顯示AAV年患病率是17.1/百萬人群（WG 2.3/百萬人群，MPA 13.8/百萬人群）[27]。本研究顯示廈門市總AAV期間年患病率逐年輕度升高，2017年較2012年患病率增加超過一倍；提示本地區AAV診療的進步。綜合比較廈門市AAV總的發病率和患病率均低于其他國家的報道，可能與回顧性研究病例捕獲不足有關，也可能提示我國南部地區AAV發病率和患病率確實低于其他國家。

本研究存在如下的局限：回顧性調查存在病例篩查不全有遺漏或將其他疾病納入研究的可能，均會影響結果。正如文獻顯示我國絕大多數AAV病例出院僅診斷AAV，未進一步分類為GPA或MPA[6]。本研究僅將本院篩查的AAV逐一確定和分類，限于資源和時間未進一步確定和分類其他醫院的病例，存在數據偏倚；故未能提供廈門市AAV各臨床亞型或ANCA血清型發病率和患病率的數據。盡管如此，為提高全社會對AAV的知曉率，避免延遲診治導致的不良預后，我們對AAV流行病學狀況調查進行了初步有益的嘗試，估算的發病率和患病率可供我國其他地區參考。今后擬進行前瞻性流行病學調查以獲取更精確的數據和更確切的結果。

綜上所述，本研究報道了中國東南部地區廈門市AAV流行病學的基本特征，以MPA和MPO-AAV為主；城市化不同的島內外地理環境可能影響AAV臨床表型，但不影響血清型。還首次估算了國內確定地區AAV總的發病率（4.4/百萬人群/年）和患病率（13.87/百萬人群/年），均低于其他國家報道的數據。