多囊卵巢綜合征患者促排卵周期中成熟卵泡性激素濃度對妊娠的影響

秦 爽 阮祥燕 王賓紅 鞠 蕊 張露平 豆竹麗 程姣姣 金 婧

(首都醫科大學附屬北京婦產醫院內分泌科，北京 100026)

多囊卵巢綜合征(polycystic ovary syndrome，PCOS)是一種復雜的內分泌紊亂疾病，患病率高達6%～20%[1]，是育齡期女性最常見的內分泌和代謝紊亂綜合征。目前其病因尚不明確，可能與遺傳、環境(尤其是營養)等因素有關，有學者[2]認為胰島素抵抗、高雄激素血癥和肥胖在PCOS患者的發病中起重要作用。患者常以持續性無排卵、高雄激素血癥和不孕為主要特征，PCOS是導致婦女不孕的主要疾病，促排卵治療是其主要的治療方法[3-4]。

性激素濃度在月經周期中呈周期性變化，早卵泡期雌激素 (estradiol，E2)最低，隨著卵泡的募集尤其是優勢卵泡的生長，雌激素濃度逐漸升高最終達到峰值[5]。血清E2濃度在卵泡發育和卵成熟中起重要作用，過低的E2可能對妊娠造成不利影響，會影響卵泡發育內環境，不利于卵泡的成熟、正常減數分裂及受精[6-7]。大多數PCOS患者表現為血清高雄激素濃度及高抗繆勒激素(anti-Müllerian hormone，AMH)濃度，而對于PCOS患者，妊娠可能使血清雄激素濃度及AMH濃度升高[8]。本研究擬通過比較促排卵治療后妊娠患者與未妊娠患者的性激素六項濃度的差異，為PCOS患者的促排卵治療的成功妊娠提供更合理的臨床指導。

1 對象與方法

1.1 研究對象

選取2019年3月至2020年1月于首都醫科大學附屬北京婦產醫院內分泌科就診的198例(共計470個監測排卵周期)PCOS不孕患者為研究對象，根據患者促排卵治療后血人絨毛膜促性腺激素(human chorionic gonadotropin，HCG)結果是否陽性分為妊娠組(64例，68個周期)和未妊娠組(134例，402個周期)。本研究經醫院倫理委員會批準，倫理批準文號：2020-KY-011-01。所有患者均充分知情并簽署知情同意書自愿參加本研究。

1.2 診斷及納入標準

1.2.1 PCOS診斷標準

符合我國中華醫學會婦產科學分會內分泌學組及指南專家組制定的《多囊卵巢綜合征中國診療指南》[9]：月經稀發或閉經或不規則子宮出血是診斷疑似 PCOS 的必需條件，另外再符合下列兩項中一項即可診斷：①高雄激素臨床表現或高雄激素血癥；②超聲表現為多囊卵巢。同時也應排除其他引起高雄激素的疾病或引起排卵異常的疾病。

1.2.2 納入及排除標準

納入標準：①年齡20～40歲，已婚，有正常性生活，有生育要求；②在排除男方不孕因素后，未避孕未孕1年以上；③無嚴重內、外科合并癥。

排除標準：①患有急性生殖泌尿系統傳染病或性傳播疾病；②其他婦科疾病所致不孕者；③有嚴重的遺傳疾病；④患精神疾患需長期服藥者；⑤免疫系統疾病者需應用激素類藥物。

1.3 研究方法

1.3.1 病史采集

制定統一調查量表，由專門醫生進行病史及信息采集，記錄患者的：①一般情況：年齡、學歷、職業、血壓、身高、體質量、腰圍、臀圍(hip circumference,HC)、計算體質量指數(body mass index,BMI)；②月經史及孕產史：月經周期，不孕年限，孕產次數；③超聲檢查：子宮大小、內膜厚度及分型，雙側卵巢體積、竇卵泡數量；④基礎內分泌、肝腎功能、糖脂代謝指標：基礎內分泌值[卵泡刺激素(follicle stimulating hormone，FSH)、黃體生成素(luteinizing hormone，LH)、雌激素 (estradiol，E2)、孕激素(progesterone，P)、催乳素(prolactin，PRL) 和總睪酮(testosterone，T)]、丙氨酸氨基轉移酶(alanine aminotransferase，ALT)、門冬氨酸氨基轉移酶(aspartate aminotransferase，AST)、空腹血糖(fasting plasma glucose,FPG)、空腹胰島素[fasting insulin,FINS(OH)]、皮質醇(cortisol,COR)、促甲狀腺素(thyroid-stimulating hormone, TSH)、AMH、游離睪酮(free testosterone，FT)、總膽固醇(total cholesterol，TC)、三酰甘油(triglyceride，TG)、低密度脂蛋白膽固醇(low density lipoprotein-cholesterol，LDL-C)、載脂蛋白A1(apolipoprotein A1，APOA1)、載脂蛋白B(apolipoprotein B，APOB)、脂蛋白a(lipoprotein a)、尿素氮(blood urea nitrogen，BUN)、肌酐(creatinine，Cr)。

1.3.2 治療方案

患者促排卵前均予口服屈螺酮炔雌醇片(優思悅)配合減重及生活方式干預等綜合預處理治療三個周期。所有患者均于月經周期第3天開始口服來曲唑(letrozole)，5 mg/d，共5 d，并于月經周期第8～10天開始每間隔2～3 d一次進行陰道彩超檢查監測卵泡生長及子宮內膜情況，彩超檢查均由內分泌科1～2個醫師進行，根據卵泡生長速度給予高純度尿促性素(high purified human menopausal gonadotrophin，HP-HMG)肌肉注射治療，同時根據子宮內膜生長情況，給予重組人生長激素(recombinant human growth hormone，r-hGH)皮下注射治療，當陰道彩超提示成熟卵泡出現(卵泡直徑≥16 mm)時檢測血清性激素六項(FSH、LH、E2、P、PRL、T)濃度，取血前患者安靜休息15～20 min，統一由抽血室護士進行抽血，內分泌實驗室人員完成測定，同時給予患者促性腺激素釋放激素激動劑(gonadotropin releasing hormone agonist，GnRH-a)皮下注射并指導患者同房的最佳時機。

1.4 統計學方法

2 結果

2.1 兩組患者的基線資料比較

兩組患者的年齡、BMI、學歷、職業、腰圍、臀圍、血壓、既往孕產次數、監測排卵周期數、基礎內分泌水平、肝腎功能及糖脂代謝指標，組間比較差異無統計學意義(P>0.05)。妊娠組的不孕年限短于未妊娠組，基礎AMH濃度高于未妊娠組，差異有統計學意義(P<0.05)。詳見表1。

表1 兩組患者的基線資料比較

Tab.1 Baseline date of two groups

表1 兩組患者的基線資料比較

FactorPregnant group(68 cycle)Non-pregnant group(402 cycle)Z/tPAge/a29(28-32)30(28-32)-1.2430.214BMI/(kg·m-2)24.6(20.3-27.1)23.4(20.7-26.2)-1.0630.288Waist circumference/cm81(75-89)81(75-87)-0.4150.678Hip circumference/cm95.5(89.75-99)95(90-100)-0.9070.364SBP/mmHg△122±12119±121.2520.052DBP/mmHg△81±1177±101.959Gravidity0(0-1)0(0-1)-0.4320.665Parity00-0.5860.558Total treatment cycle2(1-4)2(1-4)-0.8500.395Infertility age/a12(1-2)-5.7970.000Basics LH/FSH1.31(0.78-1.83)1.31(0.80-2.12)-0.6700.503AMH/(ng·mL-1)8.66(4.29-12.76)7.08(3.39-9.79)-2.1410.032FT/(pg·mL-1)6.905(4.085-9.57)5.06(3.215-8.12)-1.8800.060FINS(OH)/(pmol·L-1)63.51(41.43-90.84)65.94(44.99-93.80)-0.6780.492FPG/(mol·L-1)4.96(4.68-5.20)4.96(4.77-5.31)-0.8320.405COR/nmmol·L-1)357.4(271.2-464.8)339.4(240.9-461.9)-1.3510.177TSH/(mIU·L-1)2.11(1.5-3.2)2.21(1.51-3.11)-0.1080.914ALT/(U·L-1)17.35(12.32-25.85)16.3(11.9-24.05)-0.3550.723AST/(U·L-1)18.2(15.77-21.92)17.6(14.9-22.15)-0.1530.879BUN/(mmol·L-1)4.39(3.95-5.49)4.29(3.73-5.08)-1.0430.297Cr/(μmmol·L-1)53.3(49.3-59.05)54.3(48.7-60.05)-0.0320.974TC/(mmol·L-1)4.93(4.35-5.62)4.89(4.26-5.47)-1.0470.295TG/(mmmol·L-1)1.17(0.9-1.80)1.08(0.80-1.76)-0.6260.531LDL-C/(mmol·L-1)3(2.58-3.64)2.86(2.27-3.50)-0.8000.424Lpa/(mg·L-1)114.5(59.97-271.16)124(55.4-275.95)-0.3060.760

△1 mmHg=0.133 kPa; BMI: body mass index；SBP: systolic blood pressure; DBP: diastolic blood pressure； LH: luteinizing hormone； FSH: follicle-stimulating hormone； AMH: anti-Müllerian hormone； FT: free testosterone； FINS(OH): fasting insulin； FPG: fasting plasma glucose； COR: cortisol； TSH: thyroid-stimulating hormone； ALT: Alanine aminotransferase； AST: Aspartate amino-transferase； BUN: blood urea nitrogen； Cr: creatinine； TC: total cholesterol； TG: triglyceride； LDL-C: low density lipoprotein cholesterol； Lpa: Lipoprotein a.

2.2 兩組患者促排卵周期中各項指標比較

促排卵周期中妊娠組成熟卵泡出現的天數晚于未妊娠組，妊娠組成熟卵泡直徑、子宮內膜厚度、成熟卵泡出現時的血清E2濃度及血清T濃度，高于未妊娠組，差異有統計學意義(P<0.05)。兩組患者促排卵周期中應用的生長激素劑量及HP-HMG的劑量、子宮內膜分型及成熟卵泡出現時的血清FSH、LH、P、PRL濃度比較，差異無統計學意義(P>0.05)。詳見表2。

2.3 成熟卵泡性激素濃度對妊娠的影響

以是否妊娠為因變量，以上述分析中有統計學意義的指標為自變量(成熟卵泡直徑、子宮內膜厚度、成熟卵泡出現時的血清E2濃度及血清T濃度)，進行多因素Logistic回歸分析。多因素分析結果表明成熟卵泡的血清E2(1 pg·mL-1)與妊娠關聯強度OR=1.003(95%CI：1.001～1.006)。詳見表3。

表2 兩組患者促排卵周期中各項指標比較

表3 成熟卵泡性激素濃度對妊娠的影響的多因素分析

3 討論

PCOS是女性最常見的激素紊亂綜合征，占無排卵性不孕婦女的80%，排卵障礙是導致PCOS患者不孕的主要原因，PCOS患者常表現為卵泡選擇障礙、不能形成優勢卵泡，而卵泡發育停留在小竇卵泡階段[10]，因此對于有生育要求的患者促排卵治療是其成功妊娠的關鍵。芳香化酶抑制劑——來曲唑是最常用的促排卵藥物，與應用氯米芬促排卵治療相比，應用來曲唑治療的排卵率、妊娠率及活產率均較高，且多胎妊娠率較低[11-12]。PCOS患者大多合并肥胖，而肥胖又會使得患者的內分泌及代謝紊亂加重，故促排卵治療前對患者進行減重及生活方式干預的綜合預處理治療可以改善患者的臨床癥狀、降低高雄激素血癥及恢復排卵[13-14]。

在正常女性的月經周期中，卵泡的生長受促性腺激素的調節，卵泡產生的雌、孕激素呈規律性變化，同時反饋性影響促性腺激素的分泌。早卵泡期E2處于較低濃度，隨著優勢卵泡成熟，E2濃度逐漸升高并達到峰值。有研究[15]證實過低的E2濃度不利于妊娠，通過監測E2濃度可以對促排卵治療的妊娠結局起到很好的預測作用，對改進促排卵方案起到重要幫助作用。研究[5，14]表明雄激素濃度也有周期性改變，在控制性超促排卵中，當有多個卵泡發育成熟時，雄激素濃度會相應升高。

本研究通過對PCOS不孕患者促排卵周期中成熟卵泡的性激素六項的監測，得出妊娠組的E2濃度明顯高于未妊娠組，178.44(120.31～263.84)vs137.44(83.8～204.76)(P<0.05)，并且成熟卵泡的血清E2(1 pg·mL-1)與妊娠關聯強度OR=1.003(95%CI：1.001～1.006)，當卵巢中的一個卵泡發育成熟且質量較高時，血清中的E2濃度可能升高至每毫升數百皮克，表明高E2濃度越高預測卵泡質量越好，且對成功妊娠起到積極作用。與以往的研究[10，15]結果相似；通常在卵泡發育過程中，隨著卵泡體積的增大及個數增多，T濃度逐漸升高[16]，支持本研究中妊娠組成熟卵泡的T濃度明顯高于未妊娠組；促排卵后成熟卵泡出現的天數妊娠組晚于未妊娠組，妊娠組成熟卵泡的直徑明顯大于未妊娠組，表明卵泡大小與卵泡的質量呈正相關[17]；成熟卵泡出現的子宮內膜厚度妊娠組明顯高于未妊娠組0.95(0.832 5～1.095) cmvs0.88(0.71～1.02)(P<0.05)，為比較適宜受精卵著床的厚度[18],本研究中患者均為年輕女性，平均年齡為28～32歲，均無內、外科合并癥，促排卵前的糖脂代謝、肝腎功能指標均大致正常，比較各項指標差異無統計學意義，故促排卵前應給與患者合理的孕前管理，通過口服復方避孕藥、減重及生活方式干預等綜合預處理治療,明顯提高促排卵治療的妊娠成功率，降低早期流產率及孕晚期合并癥的發生[8，14，19]。已有研究[8,20]證實妊娠的PCOS女性的血清AMH濃度與E2濃度呈正相關，妊娠女性的血清AMH及E2濃度均明顯升高，與本研究結果一致：妊娠組患者的AMH及E2濃度明顯高于未妊娠組。本研究均采取來曲唑聯合HP-HMG促排卵方案，促排卵治療周期中通過監測成熟卵泡的性激素六項、卵泡大小指導臨床應用HP-HMG的劑量，提高妊娠成功率的同時避免了多胎妊娠及卵巢過度刺激綜合征(ovarian hyperstimulation syndrome，OHSS)[21]等嚴重不良反應的發生。

綜上所述，對PCOS患者促排卵治療周期中成熟卵泡的性激素六項尤其是E2的監測，對臨床應用HP-HMG劑量及患者同房的最佳時機起到指導作用，增加患者促排卵治療的臨床妊娠率、降低早期流產率及不良反應發生率。