侵襲性原發性肝上皮樣血管內皮瘤1例報告

張麗媛，吳坤亮，李 君，杜永國

1 海南醫學院第二附屬醫院 熱帶病科，海口 570311；2 浙江大學醫學院附屬第一醫院傳染病診治國家重點實驗室，杭州 310003

上皮樣血管內皮瘤(epithelioid hemangioendothelioma，EHE)是一類來源于血管內皮細胞的腫瘤，由Weiss和Enzinger在1982年首先描述[1]，其惡性程度介于血管瘤和血管內皮肉瘤之間，可發生于全身各部位，以軟組織居多，亦可發生于肺、骨、大腦、小腸、腎臟等臟器。1984年，Ishak等[2]首次報告了一系列的肝臟上皮樣血管內皮瘤(hepatic epithelioid hemangioendothelioma, HEHE)病例。HEHE臨床罕見且易誤診，現報道1例病理確診的HEHE患者資料并做文獻回顧。

1 病例資料

患者男性，40歲，因“左側胸痛11個月余，加重伴腹脹2個月”于2018年10月8日在海南醫學院第二附屬醫院感染科診治。患者5個月前因左側胸痛考慮肺結核、結核性胸膜炎在外院住院，行腹部彩超發現肝臟有占位性病變，考慮肝結核，規律抗結核治療，近2個月因乏力、腹脹至當地醫院住院，行腹腔穿刺置管引流術，住院1個月引流血性腹水量約17 000 ml，腹水漿膜積液+生化：蛋白36.10 g/L，紅細胞468 800×106/L，白細胞 507×106/L，腺苷脫氨酶5.9 U/L，乳酸脫氫酶214.6 U/L，腹水TB-PCR陰性，多次腹水涂片抗酸桿菌染色均陰性。腹水病理檢查未找到異型細胞，當地醫院給予利福噴丁+對氨基水楊酸異煙肼+吡嗪酰胺+利奈唑胺+莫西沙星聯合抗結核及潑尼松抗炎等對癥支持治療。但患者胸痛、腹脹癥狀反復，因考慮不排除耐藥結核遂轉至本院。患者否認肝炎病史，否認吸煙、飲酒史。體格檢查：生命體征平穩，營養狀態差，全身淺表淋巴結未觸及，皮膚鞏膜無黃染，無出血點，無肝掌、蜘蛛痣，左肺胸廓塌陷，右肺胸廓正常，左肺肋間隙增寬，右肺肋間隙無增寬、無變窄，兩肺叩診音清，左肺呼吸音低，右肺呼吸音粗，雙肺未聞及干濕性啰音。腹部膨隆，腹肌軟，無壓痛及反跳痛，肝肋下三橫指，Murphy征陰性，腹部移動性濁音陽性，雙下肢無水腫。實驗室檢查：抗-HBs陽性，HBV DNA未檢測到，甲、丙、戊型肝炎病毒學標志物均陰性；肝功能：Alb 29.0 g/L，ALT 159 U/L，AST 94 U/L，TBil 9.9 μmol/L，DBil 6.9 μmol/L；腎功能、血常規、電解質、凝血功能無異常，AFP、癌胚抗原、CA19-9、CA125等腫瘤學標志物均在正常范圍內；結核抗體、多次腹水及痰結核菌涂片、腹水及痰結核菌培養與藥敏、結核感染T細胞斑點試驗均陰性。胸部平掃CT：考慮左肺繼發型肺結核(纖維增殖、滲出)，左肺部分實變不張；左側胸腔包裹性積液，左側胸膜黏連、肥厚(圖1)。腹部平掃+增強CT：肝臟增大，比例失常，肝內多發高/低密度病灶；腹腔及盆腔積液(圖2)。因患者經強有力抗結核治療后臨床療效不理想，故行超聲引導下經皮肝臟結節穿刺活組織檢查術，術后病理，肉眼所見：肝臟灰白灰褐穿刺組織5條，長0.5～2.2 cm，直徑0.1 cm。光鏡所見：黏液樣間質可見呈條索樣排列的上皮樣細胞增生，胞質偏酸，胞質可見空泡，可見大片壞死。免疫組化染色結果顯示：CD31(+)，CD34(+)，F8(灶狀+)，Ki-67(+<1%)，CK(灶狀+)，Vimentin(+)，SMA(灶狀+)。病理學診斷：結合組織形態及免疫組化染色結果，病變符合HEHE(圖3)。患者因個人原因拒絕治療并出院，囑其密切隨訪觀察。1個月后電話隨訪，患者已于家中死亡。

2 討論

HEHE是一種可累及單個或多個器官的介于中惡性之間的血管源性腫瘤，呈慢性進行性發展過程，世界衛生組織將其歸類為惡性腫瘤[3]。平均發病年齡42.5～47.0歲，女性較多見。其病因及發病機制尚不清楚，可能與口服避孕藥、孕激素失調、肝創傷、慢性病毒性肝炎、酗酒、肝移植后長期使用免疫抑制劑或長期接觸氯乙烯、石棉、二氧化釷等有關[4]。

大多數HEHE患者無特異性臨床癥狀，最常見的癥狀包括右上象限疼痛、肝腫大和體質量減輕，偶見發熱、黃疸，也可出現類布加綜合征癥狀、門靜脈高壓癥和肝功能衰竭[5-6]，少數僅在體檢時發現，更有罕見者表現為缺血性中風。約1/3的患者會出現肝外轉移，肝外部位包括肺、局部淋巴結、腹膜、骨、脾和膈肌，轉移的患者可因肝、肺衰竭而死亡。本報道中，患者出現大量頑固性腹水，考慮腫瘤壓迫導致出現門靜脈高壓癥及類布加綜合征癥狀，確診時已廣泛轉移至肺、腸、腹膜和胸骨。HEHE患者實驗室檢查AFP、癌胚抗原和CA19-9等腫瘤標志物多數呈陰性，這與本病例中的患者相似。

HEHE患者影像學檢查可發現由強烈的纖維增生引起的“包膜回縮征”、肝內靜脈主干和分支終止于腫瘤的邊緣形成的“棒棒糖征”及由中央凝固性壞死引起的“暈環征”[7]，但僅有少數患者呈現上述典型表現，故僅憑影像學檢查極易誤診。HEHE診斷的金標準是肝組織病理學染色，腫瘤組織由纖維化少細胞區和富細胞區相間構成，胞質內空泡為空白狀腔隙，內可見單個、數個紅細胞為該病特征性表現，CD31對診斷HEHE的敏感性及特異性均具有極高價值，CD34、Friend白血病病毒綜合因子-1、凝血因子8受體、血管內皮生長因子等血管內皮細胞標志物也有較好的輔助診斷作用。在本例中，典型的腫瘤結構和CD31、CD34等內膜細胞標志物的免疫組織化學染色陽性均支持了HEHE的診斷。

目前，HEHE尚無標準的治療方案，眾多研究表明肝移植或肝切除等手術治療是該病首選治療方案，可以提高總體生存率和無病生存率。單結節型患者首選肝切除術，術后5年生存率高達86%[8]。對于肝內多發病灶或已經發生了轉移的HEHE患者，肝移植治療也可以起到治療作用，移植術后5年生存率可達64%～83%[9-10]。國內目前僅有5例肝移植治療HEHE的個案報道，2例在1年內死亡，1例最長隨訪2年內無復發，但因病例數少，隨訪期較短，尚無法對長期存活率進行判斷。此外HEHE患者還可使用放療、化療、免疫治療和抗血管治療。較常用的化療藥物有阿霉素和其脂質體復合物，但HEHE對放化療敏感性差，其放化療的治療效果不理想，不過可以作為暫時性干預措施為肝移植手術贏得時間。由于HEHE起源于血管內皮細胞，使用抗血管內皮生長因子可作為治療不可切除或轉移性HEHE的一種輔助治療手段。沙利度胺[11]或來那度胺[12]通過阻斷惡性血管內皮細胞的增殖來治療轉移性HEHE，可明顯延長患者的生存期。索拉非尼[13-14]具有抗血管生成和抗增殖的雙重抗腫瘤活性，且安全性良好，可能比其他抗血管生成藥物更具優勢。此外，國外學者利用IFNα[15]和非甾體類抗炎藥塞來昔布[16]抑制血管生成的特性而治療HEHE，也具有一定效果。

HEHE的預后因素尚不清楚，Grotz等[8]預測了兩個有利于總體生存率和無病生存率的重要因素：最大腫瘤直徑≤10 cm、結節數量≤10個，此外癥狀越明顯、年齡越大、血清CA19-9越高者預后越差[17]。表現為快速進展型者生存期可為幾個月，表現為生長緩慢型者生存期可長達數年。雖然該病相較于其他肝臟惡性腫瘤的預后要好，但肝移植術后仍有31.5%～40.9%的患者死于腫瘤復發[9]，不采取任何治療措施的HEHE患者超過50%死于腫瘤的進展，5年生存率僅為5%[5]，多器官的EHE患者尤其是同時累及肝和肺者預后較差，生存期更短[18]。

本例患者為中年男性，既往無肝臟基礎疾病，缺乏臨床癥狀，因出現胸痛就醫，影像學檢查將肝臟病變誤診為肝結核，后因抗結核治療欠佳，出現頑固性腹水而行肝組織病理檢查，從而確診該病，患者拒絕任何治療，出院1個月后死亡。由此可見，該病隱匿性較強，誤診率高，疾病突然加重和惡化時提示預后較差，因此對于無肝臟基礎疾病，發現肝臟占位性病變且影像學不典型者，應盡早行病理組織學檢查進一步明確。