重癥酒精性肝炎合并類白血病反應(yīng)3例報(bào)告

姚秋艷，施榮杰

大理大學(xué)第一附屬醫(yī)院 消化內(nèi)科，云南 大理 671000

酒精性肝病是長(zhǎng)期、大量飲酒所導(dǎo)致的肝臟疾病。早期通常表現(xiàn)為脂肪肝，逐步發(fā)展成酒精性肝炎、肝纖維化和肝硬化。重癥酒精性肝炎以快速進(jìn)展或加重的黃疸、凝血異常及肝臟相關(guān)并發(fā)癥等為主要表現(xiàn)，且此前8周內(nèi)有大量飲酒史，Maddrey判別函數(shù)(MDF)評(píng)分>32或終末期肝病模型(MELD)評(píng)分>20, 并除外其他原因引起的肝病[1]。類白血病反應(yīng)通常作為合并癥報(bào)道，但重癥酒精性肝炎合并類白血病反應(yīng)報(bào)道少見。本文通過回顧性分析3例重癥酒精性肝炎合并類白血病反應(yīng)患者的臨床特點(diǎn)、治療方法及預(yù)后，并進(jìn)行文獻(xiàn)復(fù)習(xí)，以期對(duì)此類患者的診斷及治療提供參考。

1 病例資料

病例1：患者男性，43歲，因“飲酒10年余，腹脹3個(gè)月，黃疸2周，雙下肢浮腫8 d”于2016年5月20日入院。患者飲酒10年余，約500 ml/d烈性酒。曾于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院診斷為“酒精性肝硬化，肝功能失代償期”。既往否認(rèn)肝炎、藥物毒物接觸、血吸蟲病史。入院后查體：體溫 35.9 ℃，脈搏 111次/min，呼吸 21次/min，血壓 111/80 mm Hg，BMI 26.9 kg/m2，肝病面容，全身皮膚及黏膜重度黃染，腹部膨隆，腹壁靜脈顯露，腹肌稍韌，全腹無壓痛，無反跳痛。肝脾、膽囊觸診不滿意。移動(dòng)性濁音陽性，腸鳴音正常。雙下肢輕度指凹性水腫。入院后全腹CT平掃+增強(qiáng)示：肝硬化，脾大，腹盆腔積液影像。雙肺CT未見異常。骨髓涂片示：結(jié)合患者血象和堿性磷酸酶染色，符合類白血病反應(yīng)(中性粒細(xì)胞型)骨髓象。痰培養(yǎng)、腹水培養(yǎng)、血培養(yǎng)、骨髓培養(yǎng)未檢出致病菌。肝炎病毒學(xué)及自身免疫性肝炎抗體均陰性。入院后予保肝、退黃、利尿、改善凝血功能、放腹水治療。經(jīng)治療后患者好轉(zhuǎn)出院。2018年2月，患者再次大量飲酒，500 ml/d，皮膚及鞏膜黃染進(jìn)行性加深，伴乏力、腹脹再次入院，腹部彩超示：肝硬化，脾大，腹腔積液。再次入院后予保肝、退黃、利尿、改善凝血功能、放腹水治療后好轉(zhuǎn)出院。患者實(shí)驗(yàn)室資料及治療前后對(duì)比見表1。

病例2：患者男性，51歲，患者因“鞏膜黃染、尿色黃1年余，伴腹脹1個(gè)月余”于2017年5月11日入院。患者飲酒史16年，約350 ml/d，多為烈性酒，喜空腹飲酒。既往否認(rèn)肝炎、藥物毒物接觸、血吸蟲病史。入院查體：體溫 36.6 ℃，脈搏 100次/min，呼吸 20次/min，血壓 100/56 mm Hg，BMI 20.5 kg/m2。全身皮膚黃染，腹膨隆，腹壁靜脈顯露，全腹軟，肝脾觸診不滿意，移動(dòng)性濁音陽性，雙下肢凹陷性水腫。入院查腹部CT平掃+增強(qiáng)示：擬肝硬化，脾大，腹水。雙肺CT示：右中肺、左肺上葉下舌段及雙肺下葉少許纖維條索影。骨髓涂片示：符合類白血病反應(yīng)(中性粒細(xì)胞型)骨髓象。痰培養(yǎng)、腹水培養(yǎng)、血培養(yǎng)、骨髓培養(yǎng)未檢出致病菌。肝炎病毒學(xué)及自身免疫性肝炎抗體均陰性。入院后予保肝、利尿及對(duì)癥支持治療。經(jīng)治療后好轉(zhuǎn)出院，患者實(shí)驗(yàn)室資料及治療前后對(duì)比見表1。

病例3：患者男性，37歲，因“反復(fù)腹脹2個(gè)月余，皮膚黃染5 d”于2018年9月23日入院。患者飲烈性酒5年，250 ml/d，近2個(gè)月來出現(xiàn)持續(xù)性腹脹，伴納差、乏力、厭油。5 d前自覺皮膚黃染、尿黃。既往否認(rèn)肝炎、藥物毒物接觸、血吸蟲病史。入院查體：體溫 36.9 ℃，脈搏 114次/min，呼吸 20次/min，血壓 94/56 mm Hg，BMI 19.8 kg/m2。全身皮膚黃染，腹膨隆，腹壁靜脈顯露，全腹軟，右肝于約右肋下5 cm可觸及腫大，左肝于劍突下2 cm處觸及，質(zhì)韌，有輕觸痛，移動(dòng)性濁音陽性，雙下肢凹陷性水腫。入院后胸部CT平掃+增強(qiáng)示：雙下肺局部胸膜稍增厚。全腹CT平掃示：肝臟腫大、肝裂略增寬，肝硬化待排，重度脂肪肝。骨髓涂片示：結(jié)合病史、血象、骨髓象及堿性磷酸酶染色，符合類白血病反應(yīng)(中性粒細(xì)胞型)。痰培養(yǎng)、腹水培養(yǎng)、血培養(yǎng)、骨髓培養(yǎng)均未檢出致病菌。肝炎病毒學(xué)及自身免疫性肝炎抗體均陰性。入院后予保肝、退黃、利尿及對(duì)癥支持處理。患者實(shí)驗(yàn)室資料及治療前后對(duì)比見表1。因患者肝功能仍差，凝血功能差，故轉(zhuǎn)外院行人工肝支持治療。

2 討論

類白血病反應(yīng)是指繼發(fā)于各種病因引起的外周血細(xì)胞升高或骨髓中原始幼稚細(xì)胞增多，臨床上酷似白血病的一種綜合征，外周血WBC常達(dá)50×109/L以上，其實(shí)質(zhì)是機(jī)體的一種防御反應(yīng)，發(fā)病機(jī)制迄今為止尚不明確，原因包括重癥感染、惡性腫瘤、大出血等[2]。鄧?yán)x等[3]回顧性分析顯示，在類白血病反應(yīng)中，原發(fā)病以呼吸道及泌尿道感染最為多見，分型以中性粒細(xì)胞型最為常見[4]。本文中，3例患者的類白血病反應(yīng)均為中性粒細(xì)胞型，也證實(shí)了此觀點(diǎn)。在酒精性肝炎患者中，WBC升高較為常見，但WBC一般不超過18×109/L[5]。酒精性肝炎合并類白血病反應(yīng)罕見。

表1 3例患者治療前后實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較

通過檢索中國知網(wǎng)及PubMed數(shù)據(jù)庫，酒精性肝炎合并類白血病反應(yīng)國內(nèi)有2例、國外有15例個(gè)案報(bào)道。臨床表現(xiàn)主要為腹脹、皮膚鞏膜黃染及雙下肢浮腫，MDF評(píng)分均>32，其中12例患者合并肝腎綜合征。治療方式主要有保肝、退黃、利尿消腫等，其中4例患者使用了糖皮質(zhì)激素。17例患者中11例死亡，死亡原因考慮為肝腎綜合征等并發(fā)癥[5-8]，高病死率證實(shí)了重癥酒精性肝炎預(yù)后差，若合并類白血病反應(yīng)，可能導(dǎo)致更差的結(jié)果。重癥酒精性肝炎患者30 d病死率為20%～50%[9]。本文報(bào)道的3例患者，經(jīng)治療后血WBC均明顯下降，現(xiàn)仍存活，考慮與使用了糖皮質(zhì)激素相關(guān)。糖皮質(zhì)激素作為強(qiáng)大的免疫抑制劑，能迅速抑制全身免疫反應(yīng)及炎癥反應(yīng)，被廣泛應(yīng)用于嚴(yán)重酒精性肝炎的治療中[10]，可顯著改善嚴(yán)重酒精性肝炎患者的28 d生存率[11]。回顧既往文獻(xiàn)，使用了糖皮質(zhì)激素的7例患者僅有1例死亡，也支持此論斷。糖皮質(zhì)激素能刺激骨髓造血功能，在臨床使用過程中常導(dǎo)致WBC增多，但酒精性肝炎合并類白血病反應(yīng)患者使用了糖皮質(zhì)激素后，血WBC卻明顯下降，考慮為糖皮質(zhì)激素治療酒精性肝炎后隨著肝功能的好轉(zhuǎn)，WBC明顯下降，更加支持酒精性肝炎可導(dǎo)致類白血病反應(yīng)。

炎癥反應(yīng)在酒精性肝炎的發(fā)病機(jī)制中起到了至關(guān)重要的作用[12]，故大部分酒精性肝炎的患者WBC升高。在此基礎(chǔ)上，本文認(rèn)為重癥酒精性肝炎合并類白血病反應(yīng)的病理生理機(jī)制可能為以下幾點(diǎn)：(1)大量酒精進(jìn)入腸道后，腸黏膜天然屏障受損，防御功能下降，同時(shí)腸道微生態(tài)失衡，導(dǎo)致內(nèi)毒素清除障礙，內(nèi)毒素吸收入血后經(jīng)與白蛋白結(jié)合輸送至肝臟，導(dǎo)致Kupffer細(xì)胞激活，產(chǎn)生TNFα，大量釋放的TNFα產(chǎn)生炎癥聯(lián)級(jí)反應(yīng)導(dǎo)致類白血病反應(yīng)[6]；(2)酒精的代謝產(chǎn)物乙醛具有致癌作用，可導(dǎo)致DNA損失、細(xì)胞死亡，從而激活機(jī)體免疫應(yīng)答系統(tǒng)，釋放IL-1、IL-8等炎癥因子，從而使WBC升高、中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)；(3)Argüelles-Grande等[5]在1例嚴(yán)重酒精性肝炎合并類白血病反應(yīng)患者中檢測(cè)到高水平的IL-18、IL-1β，IL-1β是IL-18的產(chǎn)物，能刺激骨髓產(chǎn)生集落刺激因子，導(dǎo)致中性粒細(xì)胞增殖和成熟，最終導(dǎo)致類白血病反應(yīng)。

綜上所述，重癥酒精性肝炎合并類白血病反應(yīng)在臨床罕見，一旦出現(xiàn)，可能提示高病死率。因此，在WBC明顯升高的酒精性肝病患者中，需盡快排外感染、腫瘤等情況，并完善骨髓涂片等檢查明確是否存在類白血病反應(yīng)。早期識(shí)別及診斷此類患者，盡早的規(guī)范使用糖皮質(zhì)激素有可能改善患者預(yù)后，提高其生存率。