炎癥性腸病與慢性肝臟疾病的關系及其管理策略

王江濱

吉林大學白求恩第三醫院/中日聯誼醫院 消化內科，長春 130033

近年來，由于炎癥性腸病(inflammatory bowel disease，IBD)發生率的增加，其已成為國內外消化系統疾病中的常見病，而且也在國內外消化病領域內引起廣泛重視。相關研究以及治療藥物的發展不僅大大推動了人們對IBD更深入認識，而且也推動了臨床診斷治療的進步。由于本病臨床特征的復雜性，以及對藥物治療應答的個體化差異，所以如何科學管理IBD患者已經成為國內外普遍關注的問題。

IBD合并慢性肝臟疾病的現象在臨床上并不少見，其病因受多方面因素影響：(1)IBD與自身免疫性肝病具有共同發病機制，包括原發性硬化性膽管炎(PSC)、原發性膽汁性膽管炎(PBC)、自身免疫性肝炎(AIH)在內的自身免疫性肝病在發病機制上與IBD有重疊的共同因素，尤其是PSC，其合并IBD的幾率在80%以上。IBD患者合并PSC的幾率為1.4%～7.5%[1]；(2)IBD合并病毒性肝炎以及免疫抑制劑治療誘導的肝炎病毒再激活。國內外的調查數據[2-4]普遍顯示IBD合并病毒性肝炎的幾率與當地一般人群病毒性肝炎的發生率一致，但是也有IBD患者HBV/HCV感染率高于本地一般人群感染率的報道[5]。當IBD患者接受免疫抑制劑治療，而預先又忽略了對慢性HBV感染的篩查時，則存在慢性HBV感染加重或再激活的發生風險。應用免疫抑制劑之前忽略了對慢性HCV感染的篩查，尤其是對隱匿性慢性丙型肝炎的篩查，也同樣存在HCV再激活的發生風險。(3)IBD合并藥物性肝損傷。IBD患者一旦被確診后常常需要長期藥物維持治療，而且在病情反復的發作過程中，免不了要應用多種藥物。抗生素、激素類藥物、免疫抑制劑均在我國《藥物性肝損傷診治指南》[6]中被列在誘導藥物性肝損傷常見藥物前7位序列之中。如果患者應用了傳統中藥，而又未得到嚴密觀察時，其誘導肝損傷的幾率被列在第1位。(4)IBD合并非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)。盡管IBD由于腹瀉、吸收障礙等原因常有消瘦等現象，但是近年來很多研究均表明IBD患者合并脂肪肝的幾率明顯高于當地一般人群[7]。IBD的炎癥活動度，病程，腸道手術病史，激素、免疫抑制劑、抗生素應用史可能都與IBD合并脂肪肝的發生密切相關[8]。

1 IBD與自身免疫性肝病

1.1 IBD與PSC 在自身免疫性肝病中，PSC與IBD的關系最為密切。80%以上的PSC患者可合并IBD[9]，其中以潰瘍性結腸炎(ulcerative colitis,UC)最為常見，少數PSC也可合并克羅恩病(Crohn’s disease, CD)。鑒于IBD患者合并PSC的幾率是1.4%～7.5%[1]，因此對中年發病的男性IBD患者，當存在血清生化異常時，一定要高度警惕合并PSC的可能。

大多數PSC患者是因難治性UC伴ALP和GGT升高而被診斷。腸道表現以全結腸或右半結腸為主，不累及直腸，炎癥反應通常輕微，但癌變的概率高。IBD的診斷常早于PSC 6～7年。少數PSC患者也可合并CD。除IBD外，PSC還常合并胰腺炎、糖尿病、自身免疫性甲狀腺炎等。PSC有3個變異類型，即：小膽管PSC、PSC/AIH重疊綜合征、IgG4相關性膽管炎[11]。小膽管PSC更易合并IBD，PSC/AIH也可合并IBD，但發生率低，而IgG4相關性膽管炎一般不合并IBD。50%以上PSC患者可檢測到抗核抗體、平滑肌抗體、核周型抗中性粒細胞胞質抗體等抗體[13]，但抗體水平低并無特殊診斷價值。核周型抗中性粒細胞胞質抗體更常見于PSC合并UC患者。

近年來認為之前報道PSC合并IBD幾率高達80%的數據被低估了。與單純IBD相比，PSC合并IBD患者結腸癌的發生率增加4～5倍。因此，對已經診斷PSC的患者，無論是否有IBD的臨床表現，均應進行內鏡篩查。對已合并IBD患者，每年都要進行內鏡或結合染色內鏡進行篩查。對不合并IBD者，至少每3～5年復查1次內鏡。

對確診PSC的患者可應用常規劑量的熊去氧膽酸(UDCA)，不推薦應用高劑量UDCA。PSC合并IBD時可以聯合應用糖皮質激素, 療效仍不理想時也可試用抗-TNFα。近年來已經有多項臨床研究[14]報道了抗-TNFα對PSC合并IBD患者的臨床療效, 雖然結果不完全一致，但總體上可明顯改善PSC的臨床表現。目前認為抗-TNFα改善PSC的作用是直接機制，而對所合并IBD的治療作用是間接機制。新近還有關于整合素α4β7、黏附蛋白-1以及賴氨酸氧化酶-2位點的治療研究[12]，初步研究結果顯示其既對PSC有效，也對合并的IBD有效，相關機制尚需進一步探討。

1.2 IBD與PBC PBC與IBD共存的現象較其他肝病與IBD共存時相對比較容易診斷，因為90%～95% PBC患者血清抗線粒體抗體(AMA)陽性。一旦M2型AMA陽性并存在膽汁淤積的臨床和實驗室表現時則可診斷為PBC。與單純PBC易發生于女性的現象不同，合并IBD的PBC更易出現于男性，通常更年輕[15]。PBC在IBD患者中的發生率高于普通人群，雖然PBC合并UC和CD的概率大致相仿，但還是UC略常見。UC的病變多半不重，也很少是全結腸型。一般PBC的診斷是在IBD之后，也有同時被診斷的病例，但很少有先診斷PBC再發現其合并IBD的報道。當IBD患者合并有乏力、皮膚瘙癢以及ALP、GGT上升時一定要進行AMA自身抗體的檢測。

IBD合并PBC的病因可能是由分子模擬機制所誘導。具有抗原表位的腸道微生物與誘導PBC的某種抗原具有分子結構上的相似性，在誘導IBD同時誘導了PBC。有研究[16]表明IBD繼發腸道細菌感染是誘導PBC的重要原因。另外，PBC的某些主要組織相容性復合體易感基因與IBD重疊，其是PBC合并IBD的主要遺傳易感機制。一旦確診為IBD與PBC并存，應立即應用UDCA進行治療，UDCA不僅是被國際公認對PBC最有效的藥物，而且也有助于合并IBD的恢復和預防IBD的復發。

有臨床研究[17]對151例PBC患者中6例合并IBD的患者進行長達10年的隨訪，結果表明3例合并UC、3例合并CD，6例患者均有AMA陽性和膽汁淤積的表現，對UDCA治療均表現出完全應答的臨床療效。

1.3 IBD與AIH AIH/PSC重疊綜合征合并IBD的報道多于單純AIH患者，為數不多的病例主要見于UC。AIH/PSC重疊綜合征是否合并UC與疾病嚴重程度并不相關，而且2種疾病的活動度也沒有關聯。類固醇激素、UDCA、6-巰基嘌呤(6-MP)聯合治療的應答率好[18]。

一項關于單純AIH合并IBD的報道[19]顯示，在98例AIH患者中，39例(39.8%)合并腸道炎癥，其中10例(10.2%)合并UC，3例(3.1%)合并CD，4例合并非特異性結腸炎(4.1%)。

2 IBD與病毒性肝炎

2.1 IBD與病毒性肝炎 國內外有多項研究先后調查了IBD患者的HBV/HCV感染率問題。雖然各項研究所示IBD合并HBV/HCV的感染率不同，但多數研究表明兩者同時存在的情況與本地HBV/HCV感染率相近。我國是HBV慢性感染率較高的國家，2006年全國HBV感染率調查[20]顯示在1～19歲人群中HBsAg攜帶率為7.18%。近年來政府先后通過加強乙型肝炎疫苗的免費接種，加強對血源、輸血以及醫源性傳播的管理，HBV的人群感染率已明顯下降，但是2004年的調查數據[21]顯示在15～29歲人群中，HBsAg的陽性率仍達4.38%。一項來自上海對714例IBD患者的調查[22]表明，HBsAg陽性率為5.46%，與當地一般人群相比無顯著性差異，其中UC和CD分別為5.68%和5.29%。北京多達1259例IBD患者的調查[4]表明，HBsAg的陽性率為4.29%，與我國一般人群的感染率也相接近，但是其調查數據表明CD患者的HBsAg陽性率略高于UC患者。廣州的一項調查[23]表明，CD、UC患者HBsAg的陽性率分別為13.6%、16.8%，與一般人群13.8%感染率無明顯差異，CD和UC的差異也不具有統計學意義。來自韓國關于513例IBD患者的調查[24]也得到相類似的結果。然而關于IBD患者慢性HBV/HCV感染率是否與當地一致的問題，也有來自國際上不同的調查意見。巴西的一項調查[25]表明IBD患者HBcAb、HBsAg陽性率明顯高于本地普通人群；法國的一項研究[26]表明，本地域HCV感染率僅為0.86%，而IBD患者血清HCV抗體陽性率高達5.98%。另一項來自意大利的研究[27]同時檢測了HCV RNA及HCV抗體，結果表明，CD患者HCV感染率明顯高于當地普通人群，且CD患者的HCV慢性感染率高于UC患者。

2.2 免疫抑制劑治療過程中的肝炎病毒再激活 近年來抗病毒治療的進步已經改變了慢性乙型肝炎和慢性丙型肝炎的預后，而且抗病毒治療慢性HCV感染完全可以達到病毒不再復發的目的。但是由于病毒生物學活性的不同，當合并HBV感染，甚至是在病毒已經被控制的情況下，若應用免疫抑制劑時，則存在HBV再激活的發生風險。一旦發生HBV再激活，疾病進展的風險明顯增加，甚至死亡或不得不接受肝移植。無論自發性病毒清除，還是正在接受抗病毒治療，只要接受免疫抑制劑治療，HBV再激活的發生風險相同。

免疫抑制劑治療中HBV再激活的定義：(1)HBV DNA陰性患者再現HBV DNA；(2)HBV DNA較基線水平增加10倍及以上；(3)HBV DNA水平上升至>109拷貝/ml。應用1個免疫抑制劑時HBV再激活的風險為20%，應用1個以上免疫抑制劑時HBV再激活的發生風險是80%。判斷是否發生了HBV的再激活需要進行動態觀察，免疫抑制劑應用狀態下ALT的升高常明顯晚于HBV DNA的升高，有時不易被早期發現[28]。

HBsAg陽性/HBcAb陽性患者當接受中等劑量(10～20 mg/d強的松或等量類固醇激素)或高劑量(>20 mg/d強的松或等量類固醇激素)類固醇激素，療程≥4周時，HBV再激活的風險>10%。美國胃腸病學會(AGA)共識意見[29]推薦在應用類固醇激素前要進行預防性抗病毒治療，至少維持至免疫抑制劑治療結束后6個月。HBsAg陽性/HBcAb陽性、HBsAg陰性/HBcAb陽性者，當接受TNFα抑制劑(英夫利昔單抗、阿達木單抗、賽妥珠單抗等)治療時，HBV再激活的風險為1%～10%。HBsAg陽性/HBcAb陽性者使用≥4周低劑量類固醇激素(<10 mg/d強的松或等量類固醇激素)，HBsAg陰性/HBcAb陽性者使用≥4周中、高劑量類固醇激素時，HBV再激活的風險也為1%～10%。AGA共識意見對HBV再激活風險在1%～10%的患者，也推薦抗病毒治療至免疫抑制劑結束后6個月，以預防HBV再激活，但AGA共識意見同時也強調應綜合抗病毒獲益及耐藥發生可能決定是否選擇預防性抗病毒治療，尤其是對HBsAg陰性的患者。對于HBV再激活風險<1%的患者，目前AGA共識意見不推薦常規預防性抗病毒治療，其見于下述情況：HBsAg陽性/HBcAb陽性、HBsAg陰性/HBcAb陽性使用傳統免疫抑制劑如硫唑嘌呤(AZA)、6-MP、甲氨蝶呤或口服≤1周任何劑量類固醇激素，或HBsAg陰性/HBcAb陽性者使用≥4周低劑量類固醇激素(<10 mg/d強的松或等量類固醇激素)。

3 IBD合并藥物性肝損傷

目前在全球范圍內報道具有潛在肝毒性的藥物達1100多種，而IBD患者常用的抗感染藥、激素類藥物、免疫抑制劑等均被我國列在可誘導肝損傷藥物中的前7位。如果同時使用中草藥，而且并未被嚴格觀察，其導致藥物性肝損傷的幾率更大。藥物代謝異常、藥物介導的免疫反應、遺傳因素、藥物介導膽汁酸轉運系統的損傷都是藥物性肝損傷的主要發病機制。在誘導藥物性肝損傷的常見藥物中抗感染藥被列在第2位，激素類藥物被列在第4位[6]。

雖然臨床普遍應用的美沙拉嗪較過去常用含有磺胺成分的柳氮磺胺吡啶安全，但也有其誘導藥物性肝損傷的報道，所以在最初用藥的5～90 d尚需進行嚴密觀察。如果仍然選用傳統柳氮磺胺吡啶，應更加警惕肝損傷。嘌呤類藥物包括AZA和6-MP，均是誘導藥物性肝損傷的常見藥物，其誘導IBD患者發生肝損傷的幾率約為3%，但也有前瞻性研究[30]結果顯示其誘導肝損傷的概率可高達10%。既可誘導慢性，也可誘導急性肝損傷。AZA和6-MP的血藥濃度不影響其對IBD的臨床療效，但是與其誘導的藥物不良反應密切相關。除骨髓抑制外也包括對肝臟的毒性。AZA和6-MP在硫嘌呤甲基轉移酶(thiopurine methyltransferase，TPMT)的作用下生成有效代謝產物6-巰基嘌呤核苷酸。AGA共識推薦當IBD患者應用嘌呤類藥物時，可對TPMT基因型進行分析，存在基因突變時，其嘌呤類藥物血藥濃度升高，不僅骨髓抑制的發生率高，肝損傷的發生率也可能會增加。TPMT在我國漢人中的變異率并不高，因此，我國專家共識意見[31]并不推薦常規檢測。突變型TPMT檢出率在日本人群中也不高，但在野生型TPMT日本IBD患者中AZA誘導的肝損傷發生率并不低[31]。應用AZA導致肝損傷后可改用6-MP治療，改用6-MP后很少發生進一步的肝損傷。AZA是6-MP和咪唑類藥物的復合衍生物, AZA導致的肝損傷應該是其中咪唑類藥物的作用。另外，AZA是在谷胱甘肽轉移酶的作用下才能生成6-MP，當機體相對缺乏該酶活性時則易發生藥物性肝損傷。雖然我國專家共識意見[31]將甲氨蝶呤列在治療IBD所推薦藥物之中，但在國際范圍都很少應用甲氨蝶呤治療IBD。雖然甲氨蝶呤誘導藥物性肝損傷的發生概率并不低，但病情多半比較輕微，停藥后可自行恢復。

TNFα拮抗劑英夫利昔單抗、阿達木單抗、賽妥珠單抗近年來已被廣泛應用于臨床治療IBD患者，其不僅療效好，而且也比較安全，但有關英夫利昔誘導肝損傷的報道并不少見。英夫利昔誘導的肝損傷在臨床上常不易被確定診斷，因為活動性IBD患者本身就容易并發腸外自身免疫現象，包括肝功能的異常。另外IBD合并PSC、NAFLD的幾率也相對較高，同時應用的其他藥物也都有誘導藥物性肝損傷的可能。

近來澳大利亞研究組[32]報道了一項關于175例接受英夫利昔治療IBD患者合并肝損傷的調查結果。其中CD 149例，UC 29例，在英夫利昔用藥后發生肝損傷者57例，但其中RUCAM評分<3分(可能)者只有11例，3～8分(很可能)者10例，>8分(確定)者僅1例。患者很少伴有發熱和皮疹，多見于男性，預先存在NAFLD者更易出現藥物性肝損傷。之前也有關于IBD患者應用英夫利昔誘導肝損傷的報道[33]，研究結果也表明其發生率并不高，臨床表現類似于自身免疫性肝炎，部分患者伴有發熱和皮疹。肝損傷通常發生在應用英夫利昔14～18周后[32]。

4 IBD合并NAFLD

IBD患者常因腹瀉、營養吸收障礙以及全身炎癥反應等，表現為體質下降，甚至嚴重消瘦，按傳統認識一般不會關注IBD患者的脂肪肝問題, 但是近年來已有多項研究[6]表明與本地一般人群相比，IBD患者脂肪肝的發生率不但不低，反而升高。近期脂肪肝的診斷方法多是超聲影像結合血清生化學檢查，之前也有結合活組織檢查的研究，更早期研究(1952年-1970年)還有根據人體解剖學結果的報道。Gizard 等[34]團隊文章采用超聲影像結合血清生化學檢查的方法確診脂肪肝，研究共納入13項涉及1471例UC患者的研究，結果表明，UC患者脂肪肝的發生率平均為23%(1.5%～55%)。其中一項來自意大利的研究[35]以超聲影像作為診斷方法，在317例UC患者中合并脂肪肝的發生率為13.6%，高于當地一般人群7.3%的發生率。Gizard 團隊的研究中還納入了4項涉及604例CD患者的研究，結果表明，脂肪肝的合并率為1.5%～39.5%，其中涉及311例CD患者的最大規模研究[36]表明其合并脂肪肝的發生率是39.5%，高于當地普通人群20%的發生率。IBD患者合并脂肪肝的病因比較多，多因素分析[37]表明腸道炎癥病變的活動度、病程、是否行小腸手術、類固醇激素用藥史都與NAFLD的發生密切相關。雖然到目前為止，多數研究表明IBD患者合并脂肪肝的發生率高，但也有來自美國的調查[37]表明IBD合并脂肪肝的幾率是8.2%，低于美國普通人群33.6%的報道。由此可見，并不能單純通過與當地人群脂肪肝發生率進行對比的數據而做出簡單結論。存在腹瀉、吸收障礙、食欲減退、消瘦等因素情況下IBD合并NAFLD的機制尚需進一步探討。

有研究組[38]通過肝臟瞬時彈性成像技術對380例IBD患者進行分析，結果有33%的患者合并脂肪肝，12.2%的患者合并不同程度的肝纖維化。患者血清中TNFα蛋白水平和mRNA水平均升高，提示抗TNFα的應用不僅能治療IBD，也有助于治療IBD合并的脂肪性肝病[39]。

除上述PSC、病毒性肝炎、藥物性肝損傷和NAFLD外，IBD患者還可合并肝淀粉樣變性、門靜脈血栓，并發肝膿腫的幾率也高于一般人群[34]。

5 小結

綜上所述，由于IBD的復雜病因和需要進行長期管理的特點，必須警惕其可能同時存在或在IBD病因和用藥基礎上并發的肝臟問題，以真正實現對IBD患者的科學管理。