淺談注射用水分配系統(tǒng)的熱力消毒法

摘 要 本文主要介紹了過(guò)熱水消毒的原理、優(yōu)點(diǎn)和消毒過(guò)程中的注意事項(xiàng)以及在實(shí)際工藝中的具體應(yīng)用，從而使我們?cè)谥扑幱盟到y(tǒng)的消毒方法上能做出更好的選擇。

關(guān)鍵詞 過(guò)熱水消毒;注射用水;GMP

在制藥工業(yè)中，注射用水是應(yīng)用非常廣泛的工藝原，可以作為藥品的成分、溶劑、稀釋劑等。因?yàn)槲⑸餆o(wú)處不在，所以在注射用水分配系統(tǒng)的儲(chǔ)存和循環(huán)過(guò)程中要控制微生物的滋生，微生物限度是注射用水中最重要的指標(biāo)之一。注射用水的微生物限度在中國(guó)、歐盟藥典中都有著較為嚴(yán)苛的要求，其中注射用水的微生物限度要求為小于10CFU/100ml。2010版藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（GMP）第九十九條要求：純化水、注射用水的制備、儲(chǔ)存和分配應(yīng)能防止微生物的滋生。純化水可采用循環(huán)，注射用水可采用70℃以上保溫循環(huán)。

注射用水分配系統(tǒng)在儲(chǔ)存和循環(huán)過(guò)程中要連續(xù)監(jiān)控微生物限度，掌握注射用水系統(tǒng)的微生物的生長(zhǎng)規(guī)律對(duì)于我們合理的確認(rèn)分配系統(tǒng)的消毒周期將有巨大的幫助。注射用水系統(tǒng)中微生物的發(fā)展的曲線(xiàn)可由（圖1）反映，該曲線(xiàn)的縱坐標(biāo)為細(xì)胞增長(zhǎng)數(shù)目，橫坐標(biāo)為培養(yǎng)時(shí)間。微生物的整個(gè)生命周期為四個(gè)階段，分別為遲緩期、對(duì)數(shù)期、穩(wěn)定期、衰亡期。在遲緩期時(shí)，細(xì)菌代謝活躍，合成并積累所需酶系統(tǒng)，RNA含量明顯增多，但DNA的量無(wú)變化，細(xì)菌數(shù)并不增加;而在對(duì)數(shù)期時(shí)，細(xì)菌數(shù)以幾何級(jí)數(shù)增加，細(xì)菌的致病力最強(qiáng);然后在穩(wěn)定期時(shí)，新繁殖的活菌數(shù)與死菌數(shù)大致平衡，此時(shí)生長(zhǎng)速度逐漸趨向零;最后在衰亡期時(shí)，細(xì)菌死亡的數(shù)量明顯增多，培養(yǎng)時(shí)間越長(zhǎng)，活菌數(shù)越少，細(xì)菌的生理代謝活動(dòng)基本趨于停滯[1]。

1過(guò)熱水消毒的原理

注射用水分配系統(tǒng)的過(guò)熱水消毒程序主要分為4個(gè)階段（以某注射用水分配系統(tǒng)為例，消毒溫度設(shè)定為125℃，保溫1小時(shí)）：

補(bǔ)水階段：將儲(chǔ)罐的消毒液位設(shè)定在40%，啟動(dòng)消毒程序，觀察罐體液位，系統(tǒng)會(huì)自動(dòng)排水或加水到設(shè)定的消毒液位;

升溫階段：系統(tǒng)開(kāi)始加熱，工業(yè)蒸汽通過(guò)雙板管式換熱器將儲(chǔ)罐和分配系統(tǒng)中的注射用水從80℃加熱到125℃;

保溫階段： 125℃保溫循環(huán)維持60min，并且要保證罐體溫度、換熱器前溫度、換熱器后溫度即回水管網(wǎng)溫度和呼吸器消毒溫度均需達(dá)到125℃才能開(kāi)始計(jì)時(shí);

冷卻階段：當(dāng)60min保溫階段結(jié)束后，系統(tǒng)立刻進(jìn)入冷卻階段，冷卻階段又分為兩個(gè)階段。第一階段為慢速降溫階段，循環(huán)注射用水按設(shè)定程序，以慢速降溫步長(zhǎng)0.2℃/min，降溫至設(shè)定的慢速降溫終點(diǎn)97℃;第二階段為快速降溫階段，冷卻水進(jìn)水閥常開(kāi)，循環(huán)注射用水從97℃快速降溫至設(shè)定的消毒降溫終點(diǎn)85℃。冷卻結(jié)束進(jìn)入排放，消毒注射用水從回水不合格排放閥排至停止循環(huán)液位，然后手動(dòng)排空儲(chǔ)罐內(nèi)剩余的注射用水，系統(tǒng)正常開(kāi)機(jī)，補(bǔ)水至儲(chǔ)罐液位的40%時(shí)，啟動(dòng)循環(huán)泵，同時(shí)手動(dòng)打開(kāi)回水不合格排放閥，使注射用水一直排放，排至停止循環(huán)液位，之后再次手動(dòng)排空，依次重復(fù)2次，回水管路及儲(chǔ)罐的消毒注射用水基本被置換完畢，消毒程序結(jié)束[2]。

2過(guò)熱水消毒與純蒸汽消毒相比，有如下優(yōu)點(diǎn)：

在消毒的過(guò)程中，不需要考慮最低點(diǎn)冷凝水的排放問(wèn)題，低點(diǎn)也無(wú)須安裝疏水器，而純蒸汽消毒過(guò)程中若是無(wú)法達(dá)到消毒溫度會(huì)降低消毒效果;還可能因冷凝水排放不及時(shí)而引起消毒死角;

采用注射用水儲(chǔ)罐本身儲(chǔ)存和系統(tǒng)循環(huán)的80℃的注射用水，并利用回水管路雙管板換熱器進(jìn)行升溫，操作過(guò)程容易控制又節(jié)省能耗[3]。

3過(guò)熱水消毒的注意事項(xiàng)

對(duì)注射用水分配系統(tǒng)進(jìn)行過(guò)熱水消毒前，首先要檢查工業(yè)蒸汽和冷卻水的壓力是否正常;其次要關(guān)閉回水管路上過(guò)程儀表的進(jìn)水隔膜閥（比如TOC、pH），防止消毒時(shí)循環(huán)注射用水會(huì)越來(lái)越少，而且高溫可能會(huì)燒壞儀表和電極;還需注意氣蝕現(xiàn)象的發(fā)生。“氣蝕現(xiàn)象”是注射用水分配系統(tǒng)消毒時(shí)循環(huán)泵經(jīng)常發(fā)生的一種現(xiàn)象，它的主要特點(diǎn)是泵腔內(nèi)的葉輪發(fā)生空轉(zhuǎn)并伴有巨大的響聲。某注射用水分配系統(tǒng)做消毒測(cè)試時(shí)，由于冷卻水供水壓力的升高，就發(fā)生了氣蝕現(xiàn)象。在消毒程序進(jìn)入冷卻階段時(shí)，循環(huán)泵有巨大的“嗡嗡”聲發(fā)出，而且循環(huán)泵還產(chǎn)生了振動(dòng)，此時(shí)供水管路上的壓力表發(fā)生了持續(xù)性的巨大的波動(dòng)，立刻終止了消毒程序。分析其原因是當(dāng)冷卻水壓力突然變大時(shí)，冷卻水在相同的時(shí)間內(nèi)進(jìn)入換熱器的量變多了，就會(huì)導(dǎo)致?lián)Q熱器后溫度降得太快，而注射用水儲(chǔ)罐罐內(nèi)溫度本身就很高，通過(guò)換熱器冷卻后回到儲(chǔ)罐的循環(huán)注射用水溫度太低，導(dǎo)致循環(huán)泵進(jìn)口處為汽水混合物，就形成了“氣蝕現(xiàn)象”。汽水混合時(shí)，在泵腔內(nèi)會(huì)產(chǎn)生強(qiáng)烈的水擊作用，以很高的頻率沖擊金屬表面，在一定時(shí)間后，可使其表面出現(xiàn)斑痕及裂縫，甚至呈海綿狀逐步脫落。所以我們可以采用一些措施來(lái)預(yù)防氣蝕現(xiàn)象的發(fā)生，比如：在泵軸前端安裝誘導(dǎo)輪、降低泵的安裝高度、保證泵進(jìn)口端足夠的壓力、避免管路中溫度增高等[4]。

4過(guò)熱水消毒的應(yīng)用

高溫可以使微生物致死，溫度和微生物的死亡率成正比，溫度越高則微生物的死亡率越高。而在同等的溫度下，對(duì)微生物的加熱時(shí)間越長(zhǎng)，它的殘存率就越低。所以，過(guò)熱水消毒在121℃以上，保溫循環(huán)60min，基本可以保證殺死所有的微生物。另外，酶是催化有機(jī)體生命活動(dòng)的主要物質(zhì)，當(dāng)溫度的升高足夠達(dá)到破壞酶的程度時(shí)，酶就失去了活性，細(xì)菌也就不會(huì)再生長(zhǎng)了。

注射用水分配系統(tǒng)消毒最主要的部件是安裝在回水管路上的換熱器及其加熱/冷卻調(diào)節(jié)裝置。雙管板換熱器有較高的可靠性和穩(wěn)定性，圖2為雙管板換熱器剖面示意圖，A板和B板是2塊不銹鋼圓板，無(wú)縫不銹鋼管與B板脹管密封，與A板焊接。當(dāng)用工業(yè)蒸汽作為加熱介質(zhì)給循環(huán)注射用水升溫時(shí)，注射用水走管程，工業(yè)蒸汽走殼程。萬(wàn)一中心管和B板間密封處發(fā)生滲漏，則工業(yè)蒸汽會(huì)由此處噴出，不可能污染到中心管內(nèi)的注射用水;如果是中心管和A板間的密封處發(fā)生泄漏，則注射用水會(huì)從此處滲出，也不可能和工業(yè)蒸汽混合的。而當(dāng)用冷卻水作為降溫介質(zhì)給循環(huán)注射用水降溫時(shí)，注射用水走管程，冷卻水走殼程，兩種介質(zhì)也不會(huì)發(fā)生混合。所以雙管板換熱器能最大限度地降低交叉污染的風(fēng)險(xiǎn)，便于及時(shí)發(fā)現(xiàn)泄漏隱患，能更好地保證過(guò)熱水消毒的順利完成[5]。

隨著《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）》的發(fā)布與實(shí)施以及制藥公用工程技術(shù)的不斷發(fā)展和創(chuàng)新，國(guó)家和相關(guān)制藥企業(yè)對(duì)注射用水的水質(zhì)問(wèn)題越來(lái)越重視。因?yàn)樽⑸溆盟旧砭褪且环N產(chǎn)品，注射用水的水質(zhì)直接決定了無(wú)菌原料藥精制、無(wú)菌藥品配制的安全，也給直接接觸藥品的包裝材料和器具的最終沖洗提供了穩(wěn)定的前提。所以保證注射用水的水質(zhì)是重中之重，其分配系統(tǒng)的消毒方式對(duì)系統(tǒng)水質(zhì)也會(huì)產(chǎn)生重要的影響，而在制藥行業(yè)中過(guò)熱水消毒已經(jīng)是一種比較成熟的消毒方法，所以過(guò)熱水消毒法會(huì)在制藥用水系統(tǒng)中得到更加廣泛地應(yīng)用。

參考文獻(xiàn)

[1] 梁毅.GMP教程[M].北京：中國(guó)醫(yī)藥科技出版社，2003：56.

[2] Lillie D. Shockney. Good Manufacturing Practice[J]. encyclopedia of food microbiology，2014，32（2）：961-972.[3] 國(guó)家藥典編委會(huì).中華人民共和國(guó)藥典（2015版）[M].北京：中國(guó)醫(yī)藥科技出版社，2015：63.

[4] 李名流.制藥用水系統(tǒng)的消毒與滅菌方法[J].機(jī)電信息，2013 （14）：11-14.

[5] 馮慶，黃浩.制藥用水儲(chǔ)存及分配系統(tǒng)設(shè)計(jì)[J].醫(yī)藥工程設(shè)計(jì)，2010 （1）：16-25.

作者簡(jiǎn)介

王劍（1990-），男，甘肅蘭州人;畢業(yè)院校：蘭州理工大學(xué)技術(shù)工程學(xué)院，專(zhuān)業(yè)：給水排水工程，學(xué)歷：工學(xué)學(xué)士，職稱(chēng)：助理工程師，現(xiàn)就職單位：蘭州生物制品研究所有限責(zé)任公司運(yùn)行保障部，研究方向：工藝制水設(shè)備的日常維護(hù)保養(yǎng)、維修以及相關(guān)維護(hù)保養(yǎng)文件的起草和修訂。