淺談注射用水分配系統的熱力消毒法

摘 要 本文主要介紹了過熱水消毒的原理、優點和消毒過程中的注意事項以及在實際工藝中的具體應用，從而使我們在制藥用水系統的消毒方法上能做出更好的選擇。

關鍵詞 過熱水消毒;注射用水;GMP

在制藥工業中，注射用水是應用非常廣泛的工藝原，可以作為藥品的成分、溶劑、稀釋劑等。因為微生物無處不在，所以在注射用水分配系統的儲存和循環過程中要控制微生物的滋生，微生物限度是注射用水中最重要的指標之一。注射用水的微生物限度在中國、歐盟藥典中都有著較為嚴苛的要求，其中注射用水的微生物限度要求為小于10CFU/100ml。2010版藥品生產質量管理規范（GMP）第九十九條要求：純化水、注射用水的制備、儲存和分配應能防止微生物的滋生。純化水可采用循環，注射用水可采用70℃以上保溫循環。

注射用水分配系統在儲存和循環過程中要連續監控微生物限度，掌握注射用水系統的微生物的生長規律對于我們合理的確認分配系統的消毒周期將有巨大的幫助。注射用水系統中微生物的發展的曲線可由（圖1）反映，該曲線的縱坐標為細胞增長數目，橫坐標為培養時間。微生物的整個生命周期為四個階段，分別為遲緩期、對數期、穩定期、衰亡期。在遲緩期時，細菌代謝活躍，合成并積累所需酶系統，RNA含量明顯增多，但DNA的量無變化，細菌數并不增加;而在對數期時，細菌數以幾何級數增加，細菌的致病力最強;然后在穩定期時，新繁殖的活菌數與死菌數大致平衡，此時生長速度逐漸趨向零;最后在衰亡期時，細菌死亡的數量明顯增多，培養時間越長，活菌數越少，細菌的生理代謝活動基本趨于停滯[1]。

1過熱水消毒的原理

注射用水分配系統的過熱水消毒程序主要分為4個階段（以某注射用水分配系統為例，消毒溫度設定為125℃，保溫1小時）：

補水階段：將儲罐的消毒液位設定在40%，啟動消毒程序，觀察罐體液位，系統會自動排水或加水到設定的消毒液位;

升溫階段：系統開始加熱，工業蒸汽通過雙板管式換熱器將儲罐和分配系統中的注射用水從80℃加熱到125℃;

保溫階段： 125℃保溫循環維持60min，并且要保證罐體溫度、換熱器前溫度、換熱器后溫度即回水管網溫度和呼吸器消毒溫度均需達到125℃才能開始計時;

冷卻階段：當60min保溫階段結束后，系統立刻進入冷卻階段，冷卻階段又分為兩個階段。第一階段為慢速降溫階段，循環注射用水按設定程序，以慢速降溫步長0.2℃/min，降溫至設定的慢速降溫終點97℃;第二階段為快速降溫階段，冷卻水進水閥常開，循環注射用水從97℃快速降溫至設定的消毒降溫終點85℃。冷卻結束進入排放，消毒注射用水從回水不合格排放閥排至停止循環液位，然后手動排空儲罐內剩余的注射用水，系統正常開機，補水至儲罐液位的40%時，啟動循環泵，同時手動打開回水不合格排放閥，使注射用水一直排放，排至停止循環液位，之后再次手動排空，依次重復2次，回水管路及儲罐的消毒注射用水基本被置換完畢，消毒程序結束[2]。

2過熱水消毒與純蒸汽消毒相比，有如下優點：

在消毒的過程中，不需要考慮最低點冷凝水的排放問題，低點也無須安裝疏水器，而純蒸汽消毒過程中若是無法達到消毒溫度會降低消毒效果;還可能因冷凝水排放不及時而引起消毒死角;

采用注射用水儲罐本身儲存和系統循環的80℃的注射用水，并利用回水管路雙管板換熱器進行升溫，操作過程容易控制又節省能耗[3]。

3過熱水消毒的注意事項

對注射用水分配系統進行過熱水消毒前，首先要檢查工業蒸汽和冷卻水的壓力是否正常;其次要關閉回水管路上過程儀表的進水隔膜閥（比如TOC、pH），防止消毒時循環注射用水會越來越少，而且高溫可能會燒壞儀表和電極;還需注意氣蝕現象的發生。“氣蝕現象”是注射用水分配系統消毒時循環泵經常發生的一種現象，它的主要特點是泵腔內的葉輪發生空轉并伴有巨大的響聲。某注射用水分配系統做消毒測試時，由于冷卻水供水壓力的升高，就發生了氣蝕現象。在消毒程序進入冷卻階段時，循環泵有巨大的“嗡嗡”聲發出，而且循環泵還產生了振動，此時供水管路上的壓力表發生了持續性的巨大的波動，立刻終止了消毒程序。分析其原因是當冷卻水壓力突然變大時，冷卻水在相同的時間內進入換熱器的量變多了，就會導致換熱器后溫度降得太快，而注射用水儲罐罐內溫度本身就很高，通過換熱器冷卻后回到儲罐的循環注射用水溫度太低，導致循環泵進口處為汽水混合物，就形成了“氣蝕現象”。汽水混合時，在泵腔內會產生強烈的水擊作用，以很高的頻率沖擊金屬表面，在一定時間后，可使其表面出現斑痕及裂縫，甚至呈海綿狀逐步脫落。所以我們可以采用一些措施來預防氣蝕現象的發生，比如：在泵軸前端安裝誘導輪、降低泵的安裝高度、保證泵進口端足夠的壓力、避免管路中溫度增高等[4]。

4過熱水消毒的應用

高溫可以使微生物致死，溫度和微生物的死亡率成正比，溫度越高則微生物的死亡率越高。而在同等的溫度下，對微生物的加熱時間越長，它的殘存率就越低。所以，過熱水消毒在121℃以上，保溫循環60min，基本可以保證殺死所有的微生物。另外，酶是催化有機體生命活動的主要物質，當溫度的升高足夠達到破壞酶的程度時，酶就失去了活性，細菌也就不會再生長了。

注射用水分配系統消毒最主要的部件是安裝在回水管路上的換熱器及其加熱/冷卻調節裝置。雙管板換熱器有較高的可靠性和穩定性，圖2為雙管板換熱器剖面示意圖，A板和B板是2塊不銹鋼圓板，無縫不銹鋼管與B板脹管密封，與A板焊接。當用工業蒸汽作為加熱介質給循環注射用水升溫時，注射用水走管程，工業蒸汽走殼程。萬一中心管和B板間密封處發生滲漏，則工業蒸汽會由此處噴出，不可能污染到中心管內的注射用水;如果是中心管和A板間的密封處發生泄漏，則注射用水會從此處滲出，也不可能和工業蒸汽混合的。而當用冷卻水作為降溫介質給循環注射用水降溫時，注射用水走管程，冷卻水走殼程，兩種介質也不會發生混合。所以雙管板換熱器能最大限度地降低交叉污染的風險，便于及時發現泄漏隱患，能更好地保證過熱水消毒的順利完成[5]。

隨著《藥品生產質量管理規范（2010年修訂）》的發布與實施以及制藥公用工程技術的不斷發展和創新，國家和相關制藥企業對注射用水的水質問題越來越重視。因為注射用水本身就是一種產品，注射用水的水質直接決定了無菌原料藥精制、無菌藥品配制的安全，也給直接接觸藥品的包裝材料和器具的最終沖洗提供了穩定的前提。所以保證注射用水的水質是重中之重，其分配系統的消毒方式對系統水質也會產生重要的影響，而在制藥行業中過熱水消毒已經是一種比較成熟的消毒方法，所以過熱水消毒法會在制藥用水系統中得到更加廣泛地應用。

參考文獻

[1] 梁毅.GMP教程[M].北京：中國醫藥科技出版社，2003：56.

[2] Lillie D. Shockney. Good Manufacturing Practice[J]. encyclopedia of food microbiology，2014，32（2）：961-972.[3] 國家藥典編委會.中華人民共和國藥典（2015版）[M].北京：中國醫藥科技出版社，2015：63.

[4] 李名流.制藥用水系統的消毒與滅菌方法[J].機電信息，2013 （14）：11-14.

[5] 馮慶，黃浩.制藥用水儲存及分配系統設計[J].醫藥工程設計，2010 （1）：16-25.

作者簡介

王劍（1990-），男，甘肅蘭州人;畢業院校：蘭州理工大學技術工程學院，專業：給水排水工程，學歷：工學學士，職稱：助理工程師，現就職單位：蘭州生物制品研究所有限責任公司運行保障部，研究方向：工藝制水設備的日常維護保養、維修以及相關維護保養文件的起草和修訂。