原發乳腺彌漫大B細胞淋巴瘤1例

黃玉，石印青

患者，女，79 歲， 因“發現右乳腫物 1 d”于 2019年 7月 24日入院。1 d前患者無明顯誘因發現右乳有一約紅棗大小腫物，伴疼痛，外院乳腺彩色超聲示：右乳外上象限探及低回聲結節，大小約3.8 cm×2.2 cm，邊界清，形態規則，內回聲不均。BI-RADS 4a級，右側腋窩淋巴結腫大，為進一步治療收住院。育1子2女，已絕經，既往史、個人史和家族史無特殊。右側乳頭外上象限可觸及一大小約4.0 cm×3.0 cm腫物，質硬，表面光滑，邊界不清，形態不規則，活動度一般，觸痛陽性，與皮膚及基底無明顯粘連，無酒窩征及橘皮樣改變，余查體正常。入院后查胸部CT平掃提示左肺下葉及右肺中葉纖維化灶，右側乳腺團塊病變，惡性病變可能大；頭顱MR平掃、全身骨掃描SPECT及其他檢查均無特殊。由于患者本人及家屬拒絕行腫物穿刺活檢術，于8月4日在全麻下行右側乳腺腫物切除術，術中探查可見約5.0 cm×4.5 cm×1.8 cm腫物，呈不規則類圓形，位于乳腺腺體內，術中快速冰凍結合肉眼及鏡下形態不除外淋巴來源的淋巴瘤或分化不確定的腫瘤。遂再次行右側乳腺腫物擴大切除術，切除物大體標本見圖1A。術后病理示：(右側)乳腺結合形態學及免疫組化支持非霍奇金淋巴瘤，彌漫大 B 細胞淋巴瘤(圖1B)。免疫組化：瘤細胞CD3(-)， CD20 (彌漫+)，PaX-5(+)，CD21(弱+)，CD23(-)，CD10(-)，Bcl-2(>70%+),Bcl-6(弱+)，Mum -1(+),C-myc(10%+),Ki -67(80%～90%+),ER(-),PR(-)，GCDFP-15(-)，GATA3(-)。術后送右乳腫物二次擴大切除物未見腫瘤細胞。結合病理結果診斷為原發乳腺彌漫大B細胞淋巴瘤。綜合考慮患者個體情況欠佳，患者本人及家屬拒絕術后放化療。

圖1 患者右乳切除腫物及術后病理(HE染色，×100)

討 論原發乳腺淋巴瘤(primary breast lymphoma,PBL)絕大多數初診時以腫塊為主要臨床表現，缺乏典型性，與乳腺癌、乳腺炎性疾病等有相似的臨床及影像學表現。由于該病罕見，關于其流行病學、預后及其生物學行為等信息仍不清楚，因此，幾乎無前瞻性的證據來指導臨床醫生選擇最優的治療方案。PBL有多種組織學亞型，原發乳腺彌漫大B細胞淋巴瘤 (primary breast diffuse large B-cell lymphoma， PB-DLBCL)是最常見的亞型，50%以上CD20+[1]，惡性度較高，進展迅速，尤其容易在乳腺和中樞神經系統復發轉移[2-3]。通過系統綜合治療是可能治愈的，5年生存率達75%～80%[4-5]。本研究就本例PB-DLBCL患者進行探討，以期提高對該類疾病的認識。

研究顯示，女性幾乎是唯一的發病人群[2-4]，很少有男性，這表明性激素在原發性乳腺淋巴瘤的發病機制中可能發揮重要作用。發病年齡范圍比較廣，可以發生在任何年齡段[5]。典型特征是無痛性單側乳腺腫塊，右側乳腺受累多見，而且以外上象限為主[4-6]，本病例病灶在右乳外上象限，與文獻報道一致。僅有不到5%的病例累及雙側，雙側乳腺受累可能提示預后不良[7-8]。臨床表現多以無痛性乳腺腫塊為首發癥狀，腫塊大小不一，個別患者可有腫塊疼痛并伴隨發熱、盜汗、體質量減輕等全身癥狀，幾乎沒有皮膚紅腫、橘皮樣改變、乳頭凹陷或溢液等，可累及同側腋窩淋巴結，因此初診時難以與乳腺癌鑒別。PBL診斷方法包括影像學檢查(乳腺X線攝影、超聲造影、MR和PET等)、細針穿刺細胞學檢查、手術切除活檢及彩色超聲引導下粗針穿刺活檢等。目前該病診斷金標準仍然是病理診斷。PB -DLBCL的臨床分期和分級嚴格參照1972年Wiseman等提出的標準[9]，準確的診斷對于這類惡性腫瘤的分級、分期至關重要，對后期監測復發、隨訪等也有幫助。

PB-DLBCL的治療方法主要包括化療、手術和放療等綜合治療，但最佳的治療模式仍在探索中。化療是治療結節性及其他結外非霍奇金淋巴瘤的主要手段，化療的選擇應根據組織學亞型、疾病范圍及患者的具體情況而定。手術僅作為診斷用途，而非治療手段，所有診斷為PB-DLBCL患者，乳腺切除術對提高PB-DLBCL 患者生存率和減少復發風險無益[5]。淋巴結轉移情況決定了放療和化療的最佳治療模式，也決定了患者的預后。放射治療的主要作用是繼化療后鞏固治療，可降低局部復發率，放療的靶區通常包括患側乳腺、胸壁、腋窩，對側乳腺是否常規放療尚存在爭議。研究顯示，絕大多數PB-DLBCL選擇的是DLBCL標準化療方案CHOP/R-CHOP方案[2-3，5]，其他化療方案還包括R-CODOX-M/R-IVAC、EPOCH、DICE等，這些方案是否優于R-CHOP還有待進一步研究?？紤]本患者79歲高齡，機體情況欠佳，患者家屬拒絕行放化療，術后未進行任何抗腫瘤治療。國內學者對于PB-DLBCL相關研究顯示[10-11]，經上述綜合治療后療效均較好，而且接受治療的這些患者中最大年齡77歲，所以在選擇治療策略時考慮患者的個體化狀況是極其必要的。本例患者預后情況還在進一步隨訪之中。由于目前絕大多數是小規模回顧性研究，因此，PB-DLBCL復發模式在所有研究中并不一致，臨床醫生對PB-DLBCL患者常規使用預防性中樞神經系統治療尚無共識，探索其中樞復發的高危因素對是否進行中樞預防更具指導意義。

PB-DLBCL的總生存率(OS)和疾病無進展生存期(PFS)呈上升趨勢，這可能是由于綜合治療方法的改進，尤其是隨著快速發展的針對CD20+B細胞淋巴瘤靶向治療的出現，比如利妥昔單抗，進一步提高了PB-DLBCL患者的生存期[3，5],由此表明利妥昔單抗能改善PB-DLBCL患者的預后，因此，臨床上學者普遍認為在PB-DLBCL系統化療中聯合應用利妥昔單抗。

此例PB-DLBCL，PB-DLBCL臨床表現和影像學均不典型，和乳腺癌難以鑒別，早期診斷主要是依靠先進的影像學技術、準確的組織病理學檢查和免疫組化分析，而正確的臨床分期和分級對于選擇最佳的治療模式至關重要。目前雖然在系統性化療基礎上聯合手術或放療為普遍的治療方法，但其標準的一線治療模式尚未達成共識。有待多中心大樣本的前瞻性研究，從而為臨床醫生提供全面可靠的治療建議和指南。