替米沙坦聯合前列地爾對糖尿病腎病氧化應激、免疫炎性反應及腎功能的影響

黃秀麗，吳艷，喻荷淋，劉陽

糖尿病腎病(diabetic kidney disease, DKD)是因糖尿病引起的慢性腎臟病變，是終末期腎病及相關死亡的主要原因。預防腎功能衰竭是臨床治療的關鍵，替米沙坦為非肽類血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑，能促進血管擴張、糾正腎小球內高壓、預防腎間質纖維化，保護腎臟功能[1]。前列地爾主要物質為前列腺素E1，具有靶向性作用于病變組織、拮抗炎性反應、抑制血小板聚集、改善微循環的作用[2]。二者聯合應用對于改善糖尿病腎病腎功能效果值得肯定，但具體作用機制尚不十分清楚。相關研究表明，糖尿病腎病發生發展與氧化應激、慢性炎性浸潤、免疫功能受損有關，而免疫功能受損主要表現為細胞免疫功能紊亂[3-4]。本研究以氧化應激、炎性因素、T淋巴細胞為切入點，分析替米沙坦聯合前列地爾治療糖尿病腎病的臨床療效及可能作用機制，報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2017年7月—2019年6月遂寧市中心醫院內分泌科收治的糖尿病腎病患者92例為研究對象，男52例，女40例，年齡42～70(55.1±7.2)歲；糖尿病病程5～15(10.0±1.20)年；糖尿病腎病病程3～15(8.5±1.2)月。采用隨機數字表法分為試驗組48例，對照組44例。2組糖尿病腎病患者性別、年齡、糖尿病病程、糖尿病腎病病程等比較差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性，見表1。本研究經醫院倫理委員會批準，患者或家屬均知情同意并簽署知情同意書。

表1 2組糖尿病腎病患者一般資料比較

1.2 選擇標準 納入標準：(1)糖尿病符合“中國2型糖尿病防治指南(2013年版)”[5]相關診斷標準；(2)糖尿病腎病符合“中國成人糖尿病腎臟病臨床診斷的專家共識”[6]相關診斷標準；(3)蛋白尿排泄率20～200 μg/min。排除標準：(1)1型糖尿病者；(2)嚴重心臟、肝臟功能不全者；(3)對本次研究藥物過敏者，(4)中途退出者。

1.3 治療方法 所有患者均接受常規降糖、控制飲食、規律運動等對癥治療。對照組同時給予替米沙坦(四川科倫藥業股份有限公司)口服，80 mg/次，1次/d。試驗組同時給予替米沙坦聯合前列地爾治療，替米沙坦用法同對照組，前列地爾(哈藥集團生物工程有限公司)10 μg加100 ml生理鹽水，靜脈滴注，1次/d。2組均連續治療4周。

1.4 觀察指標與方法 (1)氧化應激指標檢測：治療前、治療4周末，采集患者空腹靜脈血4 ml，離心取血清，采用分光度計法檢測超氧化物歧化酶(SOD)、丙二醛(MDA)水平。(2)炎性因子檢測：治療前、治療4周末，同上取血清，采用酶聯免疫吸附法檢測血清白細胞介素-6(IL-6)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)水平，采用免疫比濁法檢測高敏C反應蛋白(hs-CRP)水平。(3)細胞免疫功能：治療前、治療4周末，同上取血清，采用流式細胞儀檢測T淋巴細胞CD3+、CD4+、CD8+，計算CD4+/CD8+。(4)腎功能：治療前，治療4周末，同上取血清，采用酶聯免疫吸附法檢測尿素氮(BUN)、胱抑素C(CysC)水平，采用同位素99Tcm-DTPA標記法檢測腎小球濾過率(eGFR)。

2 結 果

2.1 2組氧化應激指標比較 治療前，2組糖尿病腎病患者血清SOD、MDA比較，差異無統計學意義(P>0.05)；與治療前比較，治療4周末，2組患者血清SOD降低，MDA升高(P<0.01)，且試驗組糖尿病腎病患者血清SOD低于對照組，MDA高于對照組(P<0.05)，見表2。

表2 2組糖尿病腎病患者治療前后 氧化應激反應指標比較

2.2 2組炎性因子比較 治療前，2組糖尿病腎病患者血清IL-6、TNF-α、hs-CRP水平比較，差異無統計學意義(P>0.05)；與治療前比較，治療4周末，2組患者血清IL-6、TNF-α、hs-CRP水平明顯降低(P<0.01)，試驗組明顯低于對照組(P<0.01)，見表3。

表3 2組糖尿病腎病患者治療前后 血清炎性因子水平比較

2.3 2組T淋巴細胞亞群比較 治療前，2組糖尿病腎病患者T淋巴細胞亞群比較，差異無統計學意義(P>0.05)；與治療前比較，治療4周末，2組患者CD3+、CD4+、CD4+/CD8+明顯升高，CD8+明顯降低(P<0.05)，試驗組糖尿病腎病患者CD3+、CD4+T細胞、CD4+/CD8+T細胞明顯高于對照組，CD8+明顯低于對照組(P<0.05)，見表4。

2.4 2組腎功能比較 治療前，2組糖尿病腎病患者BUN、CysC、eGFR水平比較，差異無統計學意義(P>0.05)；與治療前比較，治療4周末，2組患者BUN、CysC水平明顯降低，eGFR明顯升高(P<0.05)，試驗組糖尿病腎病患者BUN、CysC水平明顯低于對照組，eGFR明顯高于對照組(P<0.05)，見表5。

表5 2組糖尿病腎病患者治療前后腎功能指標比較

2.5 2組不良反應發生情況比較 2組治療過程中均無頭暈、頭痛、胃腸道等不良反應發生。

3討 論

糖尿病腎病是糖尿病三大微血管病變之一，我國2型糖尿病罹患糖尿病腎病在10%～40%之間，有1%～6%糖尿病腎病進展為終末期腎病患者[7]。微量白蛋白尿是糖尿病腎臟早期癥狀之一，及時減少控制尿白蛋白排泄率是逆轉糖尿病腎臟發展、保護腎臟的關鍵[8]。血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑是目前循證醫學證據支持最多的減少蛋白尿的藥物之一，替米沙坦為一種特異性血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑，能競爭性結合血管緊張素受體Ⅱ(AT1型)，抑制AngⅡ的致病作用[9]；與其他受體拮抗劑比較，具有半衰期長(24 h)、無蓄積作用的藥效動力學特性，可有效降低腎小球內高壓、高灌注、高濾過，減少蛋白尿[10]。但糖尿病腎病患者還伴有血管內皮功能異常、腎小球微循環功能障礙，學者多主張聯合其他藥物治療。

前列地爾主要成分為前列腺素E1，屬于細胞磷脂組成成分中多不飽和脂肪酸的氧化產物，其獨特的脂微球包裹結構，能靶向作用于病變組織，更好地發揮藥理效果[11]。前列地爾可通過作用于血管平滑肌細胞，達到促進血管擴張、抑制血小板活化、改善血液流變學的目的[12]。還能作用于交感神經末梢，阻止去甲腎上腺素釋放，進而舒張血管平滑肌、增加腎血流量[13]。也能通過抑制腎素—血管緊張素—醛固酮系統活性，改善腎臟血流動力學狀態，保護腎功能[14]。聯合替米沙坦治療可從不同途徑發揮協同作用，提高治療效果。程艷榮等[15]研究報道，前列地爾聯合替米沙坦能夠改善糖尿病腎病患者腎功能，提高臨床療效。本研究中，試驗組糖尿病腎病患者BUN、CysC水平明顯低于對照組，eGFR明顯高于對照組，支持上述文獻觀點。

糖尿病腎病發病機制尚未完全闡明，但與氧化應激反應、炎性浸潤、免疫功能受損有關[16-18]。高血糖可通過刺激線粒體呼吸鏈氧自由基釋放等途徑，導致腎臟細胞氧化應激損傷。SOD屬于一種自由基清除劑，是反映機體氧自由基的重要指標；MDA是脂質過氧化物，是反映機體過氧化強度的指標[19-20]。糖尿病腎病也是一種炎性反應性疾病，血液中促炎/抗炎因子表達失衡，表現為IL-6、TNF-α、hs-CRP異常升高[21-22]。前列地爾能夠靶向作用于炎性反應部位與病變血管，其脂微球包裹結構可保證藥物釋放持續穩定，能最大限度地拮抗局部炎性反應[23]。本研究中，試驗組糖尿病腎病患者血清SOD低于對照組，MDA高于對照組，IL-6、TNF-α、hs-CRP水平明顯低于對照組，與夏莉莉等[24]、權澤威等[25]文獻報道基本相似。

表4 2組糖尿病腎病患者治療前后T淋巴細胞亞群比較

糖尿病腎病患者紅細胞免疫功能、黏附功能減退，伴有血管壁上循環免疫復合物堆積，導致機體細胞免疫功能受損，免疫功能低下[26-27]。前列地爾也是一種具有廣泛生理藥理作用的藥物，能夠增強紅細胞柔韌性、調節細胞功能、抑制免疫復合物及免疫損傷[28-29]。動物實驗證明，前列地爾可拮抗糖尿病腎病模型大鼠腎小管上皮細胞凋亡[30]。劉超等[31]研究認為，前列地爾具有優化機體免疫功能的作用，能改善糖尿病腎病患者T淋巴細胞功能紊亂狀態。本研究中，試驗組糖尿病腎病患者CD3+、CD4+、D4+/CD8+明顯高于對照組，CD8+明顯低于對照組，這也是試驗組腎功能優于對照組的內在作用機制之一。

本研究結果表明，替米沙坦聯合前列地爾有助于改善糖尿病腎病患者腎功能，可能與緩解氧化應激、炎性反應、調節細胞免疫功能等因素有關。本研究的局限性在于僅僅分析了替米沙坦聯合前列地爾緩解炎性反應、調節細胞免疫功能的現象，兩者通過何種路徑、何種機制影響炎性因子、T淋巴細胞亞群，仍需要更多的基礎研究與臨床研究去證實。