不同劑量人免疫球蛋白對川崎病患兒臨床療效、炎性指標及心功能標志物的影響

甄立娜,段晨初,吳曉杰,張騰騰,張中平

黏膜皮膚淋巴結綜合征為臨床常見的以全身血管炎為主要表現的急性發熱出疹性兒科疾病，因該病在1967年由日本川崎富醫師首次報道而稱為川崎病[1-2]。該病多見于5歲以下的嬰幼兒，成年及3個月以下的小兒較為少見，男性發病率明顯更高[3]。川崎病因可引起心肌缺血、冠狀動脈瘤、冠狀動脈閉塞等嚴重心血管并發癥而受到廣泛的關注。目前對于該病的發病機制尚未被完全闡釋，多項研究證實川崎病患兒血清炎性因子水平明顯高于健康人群，且炎性指標水平與冠狀動脈損傷程度呈顯著正相關，因此對于該病的治療關鍵在于盡可能地減輕全身炎性反應，減輕冠狀動脈損傷[4-5]。注射用丙種球蛋白為臨床常用的川崎病治療藥物，但目前對于其劑量尚存在一定的爭議，現觀察不同劑量免疫球蛋白對川崎病患兒臨床療效、炎性指標及心功能標志物的影響，以期為臨床提供參考，報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 收集2017年4月—2019年3月河北省兒童醫院收治川崎病患兒90例，按隨機數字表法分為3組，每組30例。A組男22例，女8例；年齡1～7(3.28±1.09)歲；病程2～9(4.18±1.72)d。B組男20例，女10例；年齡1～6(3.15±1.17)歲；病程2～8(4.09±1.58)d。C組男23例，女7例；年齡2～6(3.23±1.14)歲；病程1～7(4.11±1.63)d。3組患兒性別、年齡、病程等一般資料比較差異均無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。本研究經醫院倫理委員會審核通過，全部患兒家屬均知情同意，并簽署知情同意書。

1.2 選擇標準 (1) 納入標準：符合日本川崎病研究委員會2002年修訂的第5版診斷標準[6]中的相關診斷；入院前未接受過其他治療；無心血管器質性病變。(2)排除標準：對治療藥物過敏者；伴有血液系統疾病者；病程>10 d者；其他發熱及出疹性疾病者。

1.3 治療方法 3組患兒均由同一組醫護人員進行治療，入院后均給予阿司匹林腸溶片(沈陽奧吉娜藥業有限公司生產)100 mg/kg口服，分3次服用，待體溫恢復正常3 d(或聯用14 d)后給藥量改為3～5 mg/kg口服，每日1次，持續服藥至血常規、紅細胞沉降率等指標恢復正常。在病程第5 d開始給予人免疫球蛋白(山西康寶生物制品股份有限公司生產)靜脈注射，A組為2 g·kg-1·d-1單劑，B組為1 g·kg-1·d-1單劑，C組為0.4 g·kg-1·d-1連用 5 d。

1.4 觀察指標與方法 (1)臨床癥狀：記錄3組患兒發熱、黏膜充血、手足發硬、頸淋巴結腫大等癥狀消失時間；(2)炎性指標：于治療前及停止給藥后抽取患兒空腹外周靜脈血5 ml，離心留取血清，置-20℃中保存待檢，采用酶聯免疫吸附法檢測腫瘤壞死因子α(TNF-α)、C反應蛋白(CRP)及白細胞介素6(IL-6))(試劑盒購于深圳晶美生物工程有限公司)；(3)心功能標志物指標：上述血清采用酶聯免疫吸附法檢測腦鈉肽(BNP)、心型脂肪酸結合蛋白(h-FABP)(試劑盒購于美國R&D公司)，酶標儀為美國賽默飛世爾公司生產的Multiskan FC型酶標儀；(4)不良反應：記錄治療期間出現的不良反應。

1.5 療效評價標準[7]顯效：治療5 d內癥狀消失，各項實驗室指標恢復正常；有效：治療5～8 d癥狀消失，實驗室指標明顯改善；無效：治療12 d后仍有明顯癥狀甚至加重，實驗室指標未見改善。總有效率=(顯效+有效)/總例數×100%。

2 結 果

2.1 3組臨床療效比較 A組總有效率為96.67%，B組為93.33%，均明顯高于C組的73.33%(χ2=8.907，P=0.044)，A、B組比較差異無統計學意義(P>0.05)， 見表1。

表1 3組患兒臨床療效比較 [例(%)]

2.2 3組臨床癥狀消失時間比較 A組及B組患兒發熱、黏膜充血、手足發硬、頸淋巴結腫大消失時間均明顯短于C組(P<0.01)，A、B組比較差異無統計學意義(P>0.05)，見表2。

表2 3組患兒臨床癥狀消失時間比較

2.3 3組治療前后炎性指標比較 治療前3組TNF-α、CRP及IL-6指標比較，差異無統計學意義(P>0.05)；治療后3組患兒TNF-α、CRP及IL-6指標均顯著下降，且A組與B組下降幅度均明顯大于C組(P<0.01)，A、B組比較差異無統計學意義(P>0.05)，見表3。

表3 3組患兒治療前后炎性指標比較

2.4 3組患兒治療前后心功能標志物比較 治療前3組患兒BNP、h-FABP水平比較，差異無統計學意義(P>0.05)；治療后3組患者BNP、h-FABP水平較治療前均明顯下降，且A組與B組下降幅度均明顯大于C組(P<0.05)，A、B組比較差異無統計學意義(P>0.05)，見表4。

表4 3組患兒治療前后心功能標志物比較

2.5 3組不良反應比較 A組患兒出現惡心1例(3.33%)；B組惡心、腹瀉各1例(6.06%)，C組腹瀉1例(3.33%)。3組患兒不良反應發生率比較差異無統計學意義(P>0.05)。

3 討 論

相關調查數據顯示，川崎病發病率近年呈明顯上升的趨勢，其發生可能與感染、環境污染、藥物等多方面因素有關，對于該病的治療目前以阿司匹林聯合丙種球蛋白為首選方案[8-9]。阿司匹林為非甾體類抗炎藥，同時可解熱鎮痛用于緩解患兒的發熱、疼痛等癥狀，減緩血管炎性反應進展，阿司匹林還可抗血小板聚集，對川崎病繼發心血管疾病具有一定的預防作用。丙種球蛋白則可通過調控內皮細胞功能而降低黏附細胞分子、趨化因子等促炎因子的表達；同時丙種球蛋白還可通過抑制免疫細胞活性、調控巨噬細胞及單核細胞功能、降低NO表達而減少TNF-α等炎性因子釋放，緩解患者炎性反應，該藥物還含有抗神經生長因子抗體而減少神經肽的釋放[10-12]。

阿司匹林與靜脈注射人免疫球蛋白聯合使用可起協同作用而增強療效，迅速緩解炎性反應，改善癥狀，但對于靜脈注射人免疫球蛋白的給藥劑量及給藥周期目前尚無統一標準，不同學者就給藥方案對患者的影響爭議較大。劉欣等[13]通過研究靜脈注射免疫球蛋白的不同治療方案對兒童川崎病的臨床療效及免疫學效應表明，人免疫球蛋白1 g/kg與2 g/kg靜脈注射治療川崎病比較,不僅可發揮相同的臨床治療作用和免疫調節作用,而且安全、有效、經濟性更高,值得臨床上進一步推廣。李明等[14]通過研究不同劑量人免疫球蛋白靜脈注射治療川崎病療效比較，表明人免疫球蛋白 2 g·kg-1·d-1僅用 1 d,優于 0.4 g·kg-1·d-1連用 5 d。本結果顯示，A組、B組總有效率及癥狀改善情況均優于C組，與上述結果基本一致。在20世紀80年代臨床上多選擇0.4～0.5 g·kg-1·d-1連用5 d的給藥方案，該治療方案有一定療效，但退熱速度較慢，患兒炎性反應緩解不及時可導致冠狀動脈損害的發生率升高，隨著臨床經驗的積累，采用2 g·kg-1·d-1治療方案已被廣泛用于臨床，此方案與傳統方案相比可縮短退熱時間，有效控制病情，降低冠狀動脈損害的風險，但該方案與傳統方案相比給藥量并無明顯下降[15]。人免疫球蛋白為人血漿中提取的以IgG為主的免疫活性物質，該藥物資源有限，價格較高。在保證療效的前提下降低給藥量可使患兒受益，本研究中A、B組在療效及臨床癥狀指標比較均無顯著性差異，而B組給藥量僅為A組50%，可有效降低給藥量減輕患兒家庭負擔。另外有研究顯示，大劑量使用靜脈注射人免疫球蛋白可使患者血液黏度上升而增加血栓栓塞的風險，降低給藥量可減少該風險[16]。

心臟及冠狀動脈病變是川崎病最重要的并發癥之一，對于川崎病血管損傷的機制，大部分學者認為與患兒體內單核/巨噬細胞被激活而釋放大量炎性細因子，引起內皮細胞凋亡增加有關[17-18]。因此對于川崎病的治療降低炎性因子水平、保護心功能是關鍵。TNF-α可通過促進T細胞產生各種炎性因子而加重炎性反應，對機體炎性反應及免疫調節均具有重要的作用。CRP為肝臟受炎性介質刺激后分泌的急性時相反應蛋白，在炎性反應初期可明顯升高，臨床上常用于急性炎性反應的評估。IL-6為促炎因子的一種，可刺激T細胞及B細胞的增殖及分化，增加IL-2等炎性因子的釋放而加重炎性反應[19-21]。BNP為心臟內分泌激素的一種，在心臟容量或壓力負荷增加時可刺激BNP前體基因轉錄成mRNA而加速BNP的合成。h-FABP可與長鏈脂肪酸結合而為心臟供氧，川崎病心血管損傷患兒出現心肌缺血時將調動脂肪酸提供能量而使h-FABP水平升高。上述各項指標可有效反映患兒炎性反應及心功能受損情況，因而選為觀察指標[22]。本結果顯示，治療后3組患兒炎性因子與心功能指標水平均顯著下降，且A組與B組下降幅度均明顯大于C組，可能是有效濃度的靜脈注射人免疫球蛋白可中和血液循環中未知毒素或致病微生物，降低淋巴細胞、巨噬細胞等免疫細胞上FC受體活性而減少免疫細胞的活化，從而降低TNF-α等炎性因子水平；同時靜脈注射人免疫球蛋白還可激活血小板源生長因子及其血管途徑，減少血管免疫性損傷，保護患者心功能，當給藥量為1 g·kg-1·d-1達到最佳療效，增加藥量效果無明顯提高[23]。

綜上所述，靜脈注射人免疫球蛋白2 g·kg-1·d-1單次給藥與1 g·kg-1·d-1單次給藥療效相當，均較0.4 g·kg-1·d-1連用5 d明顯提高川崎病患者療效，加速緩解發熱、黏膜充血、手足發硬、頸淋巴結腫大癥狀，緩解炎性反應，改善心功能指標。但考慮到減輕治療經濟負擔，建議劑量為1 g·kg-1·d-1。