新型雙螺環吡咯酮氧化吲哚并二氫色原酮類化合物的合成

吳相歡, 吳 丹, 王關煉, 劉雄利, 田民義

(貴州大學 貴州省藥食同源植物資源開發工程技術研究中心，貴州 貴陽 550025)

基于藥物優勢骨架導向的結構多樣化拼接新藥設計理論[1-4]，將兩個潛在生物活性骨架拼接成一個多樣化骨架的結構分子,是重要的新藥開發策略之一。二氫色原酮骨架廣泛存在于藥物分子和天然產物中。例如天然產物分子ergochrome CD， ergochrome AD和isocochlioquinone A共享一個二氫色原酮骨架結構，該類骨架化合物在醫藥領域中起著重要作用[5-10]。

吡咯酮螺環氧化吲哚作為熱門生物活性分子中[11-20]，吸引了研究人員的廣泛關注。將二氫色原酮拼接到吡咯酮螺環氧化吲哚骨架上，合成一系列具備潛在生物活性的新型雙螺環吡咯酮氧化吲哚并二氫色原酮類化合物，可以為后續生物活性篩選提供物質基礎。

Scheme 1

3-異硫氰酸酯氧化吲哚為袁偉成課題組開發的新合成子。該合成子能與其他缺電子烯烴發生Michael加成環化反應[14]。本文以色酮3-羥甲基(1)為原料,在4-二甲氨基吡啶(DMAP)催化下與(Boc)2O反應生成中間體A;中間體A在三級胺DABCO催化下與3-異硫氰酸酯氧化吲哚發生Michael加成環化反應,合成了11個新型的雙螺環吡咯酮氧化吲哚并二氫色原酮類化合物(3a～3k, Scheme 1)，收率70%～87%，dr值為2/1～4/1,其結構經1H NMR,13C NMR和HR-MS(ESI-TOF)表征。

1 實驗部分

1.1 儀器與試劑

WRS-1B型熔點儀；Bruker-400 MHz型核磁共振儀(CDCl3為溶劑，TMS為內標);MicroTMQ-TOF型高分辨質譜儀。

所用試劑均為分析純。

1.2 3a～3k的合成(以3a為例)

在反應管中依次加入3-羥甲基色酮1a35.2 mg(0.20 mmol)，催化劑DMAP 2.4 mg(0.002 mmol)， (Boc)2O 61.0 mg(0.28 mmol)和二氯甲烷4.0 mL，攪拌下反應0.5 h(TLC檢測)。經硅膠柱層析[洗脫劑：A=V(石油醚)/V(乙酸乙酯)=15/1]純化得中間體A。

在反應管中加入中間體A，二氯甲烷1 mL，N-甲基-3-異硫氰酸酯氧化吲哚50.0 mg(0.24 mmol)和DABCO 2.3 mg(0.002 mmol)，反應10 min(TLC檢測)。經硅膠柱層析(洗脫劑：A= 6/1)純化得3a76.6 mg。

用類似的方法合成3b～3k。

3a: 淡黃色固體,m.p.201.9～203.6 ℃,收率80%,dr3/1;1H NMRδ: 1.14(s, 9H), 1.23(s, 9H), 3.13(s, 3H), 6.44(d,J=5.5 Hz, 2H), 6.76(d,J=7.5 Hz, 1H), 6.88(d,J=8.0 Hz, 1H), 6.97～7.00(m, 1H), 7.09～7.12(m, 1H), 7.31～7.34(m, 1H), 7.47～7.50(m, 1H), 7.53(d,J=7.0 Hz, 1H), 7.59(s, 1H), 7.87(d,J=6.5 Hz, 1H);13C NMRδ: 26.7, 27.5, 28.4, 68.1, 70.7, 77.6, 78.9, 83.2, 96.7, 108.4, 118.3, 121.3, 123.7, 125.4, 125.6, 127.3, 131.0, 136.4, 143.8, 151.3, 157.7, 172.1, 186.8, 197.8; HR-MS(ESI-TOF)m/z: Calcd for C25H23N2O6SNa{[M+Na]+}502.1169, found 502.1172。

3b: 淡黃色固體,m.p.134.2～135.9 ℃,收率71%,dr2/1;1H NMRδ: 1.14(s, 9H), 1.19(s, 9H), 3.49～3.54(m, 1H), 3.84～3.88(m, 1H), 6.58(d,J=12.4 Hz, 2H), 6.78(d,J=7.5 Hz, 1H), 6.88(d,J=8.0 Hz, 1H), 6.97～7.00(m, 1H), 7.08～7.11(m, 1H), 7.30～7.33(m, 1H), 7.47～7.51(m, 2H), 7.61(s, 1H), 7.88(d,J=6.5 Hz, 1H);13C NMRδ: 12.6, 27.5, 28.4, 35.3, 67.8, 70.3, 77.6, 78.5, 82.9, 96.8, 108.4, 110.2, 118.3, 121.3, 123.6, 125.2, 125.3, 127.3, 131.0, 136.4, 142.9, 151.1, 157.8, 172.0, 186.8, 198.4, 222.7; HR-MS(ESI-TOF)m/z: Calcd for C26H25N2O6SNa{[M+Na]+}516.1326, found 516.1325。

3c: 淡黃色固體,m.p.95.6～97.2 ℃,收率76%,dr2/1;1H NMRδ: 1.16(s, 9H), 1.18(s, 9H), 4.49(d,J=12.4 Hz, 1H), 5.15(d,J=12.4 Hz, 1H), 6.60～6.67(m, 3H), 6.87(d,J=7.0 Hz, 1H), 6.97～6.99(m, 1H), 7.04～7.07(m, 1H), 7.17～7.19(m, 3H), 7.25～7.27(m, 4H), 7.47～7.49(m, 2H), 7.96(s, 1H);13C NMRδ: 27.5, 28.5, 44.6, 67.8, 70.2, 77.7, 78.3, 83.3, 97.0, 109.5, 118.3, 121.3, 121.8, 123.8, 124.9, 125.1, 127.1, 127.3, 127.7, 128.9, 131.0, 135.0, 136.3, 143.2, 157.8, 172.7, 186.8, 198.5, 222.7; HR-MS(ESI-TOF)m/z: Calcd for C31H27N2O6SNa{[M+Na]+}578.1482, found 578.1487。

3d: 淡黃色固體,m.p.108.8～110.5 ℃,收率79%,dr3/1;1H NMRδ: 1.19(s, 9H), 1.24(s, 9H), 6.57(s, 1H), 6.70(s, 1H), 6.72(d,J=8.0 Hz, 1H), 6.92-6.94(m, 1H), 7.03～7.07(m, 1H), 7.17～7.21(m, 1H), 7.27～7.31(m, 1H), 7.38～7.46(m, 3H), 7.51～7.59(m, 4H), 7.93～7.95(m, 1H), 8.11(s, 1H);13C NMRδ: 27.6, 28.5, 60.8, 65.4, 68.0, 70.9, 79.3, 83.3, 96.9, 109.7, 118.4, 121.7, 124.4, 126.8, 127.4, 128.8, 129.9, 134.0, 144.0, 151.2, 157.9, 172.2, 186.8, 198.5; HR-MS(ESI-TOF)m/z: Calcd for C30H25N2O6SNa{[M+Na]+}564.1331, found 564.1334。

3e: 淡黃色固體,m.p.232.5～233.8 ℃,收率70%,dr3/1;1H NMRδ: 1.14(s, 9H), 1.23(s, 9H), 2.30(s, 3H), 3.11(s, 3H), 6.47(d,J=6.0 Hz, 2H), 6.65(d,J=7.5 Hz, 1H), 6.88(d,J=7.5 Hz, 1H), 6.97-7.00(m, 1H), 7.11(d,J=7.5 Hz, 1H), 7.34(s, 1H), 7.47～7.49(m, 1H), 7.56(s, 1H), 7.88(d,J=7.5 Hz, 1H);13C NMRδ: 21.0, 26.8, 27.5, 28.5, 68.1, 70.7, 77.6, 78.7, 83.1, 96.8, 108.2, 118.3, 121.3, 121.4, 125.5, 125.9, 127.3, 131.3, 133.5, 136.4, 141.4, 151.2, 157.8, 172.0, 186.9, 198.0, 222.7; HR-MS(ESI-TOF)m/z: Calcd for C26H25N2O6SNa{[M+Na]+}516.1326, found 516.1331。

3f: 淡黃色固體,m.p.244.1～245.5 ℃,收率72%,dr3/1;1H NMRδ: 1.18(s, 9H), 1.32(s, 9H), 3.17(s, 3H), 6.35(s, 1H), 6.39(s, 1H), 6.74～6.77(m, 1H), 6.92～6.94(m, 1H), 7.02～7.11(m, 2H), 7.46～7.49(m, 1H), 7.52～7.57(m, 1H), 7.80(s, 1H), 7.90～7.92(m, 1H);13C NMRδ: 27.0, 27.6, 28.5, 68.4, 71.1, 77.6, 79.2, 83.5, 96.9, 109.1, 109.2, 114.1 (d,JCF=26.0 Hz), 117.4 (d,JCF=24.4 Hz), 118.3, 120.9, 121.5, 127.4, 136.7, 139.7, 151.6, 157.7, 159.6(d,JCF=241.3 Hz), 171.8, 186.8, 197.6; HR-MS(ESI-TOF)m/z: Calcd for C25H22N2O6SFNa{[M+Na]+}520.1075, found 520.1075。

3g: 淡黃色固體,m.p.167.5～169.2 ℃,收率74%,dr2/1;1H NMRδ: 1.13(s, 9H), 1.23(s, 9H), 2.27(s, 3H), 2.29(s, 3H), 3.10(s, 3H), 6.42(s, 2H), 6.64(d,J=6.4 Hz, 1H), 6.78(d,J=6.4 Hz, 1H), 7.09～7.11(m, 1H), 7.29～7.34(m, 2H), 7.66～7.70(m, 2H);13C NMRδ: 21.1, 26.7, 27.5, 28.4, 28.5, 60.4, 68.1, 70.8, 78.9, 83.0, 96.7, 108.2, 118.1, 120.9, 125.6, 125.9, 127.1, 130.6, 131.2, 133.4, 137.4, 141.4, 151.3, 155.7, 172.0, 187.1, 198.1, 222.7; HR-MS(ESI-TOF)m/z: Calcd for C27H27N2O6SNa{[M+Na]+}530.1482, found 530.1485。

3h: 淡黃色固體,m.p.113.4～115.1 ℃,收率78%,dr2/1;1H NMRδ: 1.11(s, 9H), 1.26(s, 9H), 2.26(s, 3H), 3.10(s, 3H), 6.27(d,J=6.4 Hz, 2H), 6.68～6.70(m, 1H), 6.77(d,J=6.8 Hz, 1H), 6.99～7.04(m, 1H), 7.28～7.29(m, 1H), 7.41～7.43(m, 1H), 7.64(s, 1H), 7.95(s, 1H);13C NMRδ: 20.5, 26.9, 27.5, 28.4, 60.4, 68.4, 71.1, 79.2, 83.3, 96.5, 109.0, 114.0(d,JCF=23.5 Hz), 117.2(d,JCF=24.3 Hz), 118.0, 120.4, 127.1, 130.7, 137.6, 139.6, 151.5, 155.5, 159.5(d,JCF=241.4 Hz), 171.7, 186.8, 197.6, 215.5, 222.7; HR-MS(ESI-TOF)m/z: Calcd for C26H24N2O6SFNa{[M+Na]+}534.1231, found 534.1237。

3i: 淡黃色固體,m.p.242～243.8 ℃,收率72%,dr3/1;1H NMRδ: 1.13(s, 9H), 1.18(s, 9H), 2.26(s, 3H), 3.48～3.52(m, 1H), 3.83～3.87(m, 1H), 6.51(s, 1H), 6.56(s, 1H), 6.77(d,J=6.4 Hz, 2H), 7.07～7.10(m, 1H), 7.27～7.32(m, 2H), 7.49(d,J=6.0 Hz, 1H), 7.67(s, 1H), 7.84(s, 1H);13C NMRδ: 12.6, 20.6, 27.5, 28.4, 35.3, 60.4, 67.9, 70.4, 78.6, 82.9, 96.8, 108.4, 118.1, 121.2, 123.6, 125.2, 125.5, 127.2, 130.6, 131.0, 137.4, 142.9, 151.1, 155.8, 172.0, 187.0, 198.6; HR-MS(ESI-TOF)m/z: Calcd for C27H27N2O6SNa{[M+Na]+}530.1482, found 530.1487。

3j: 淡黃色固體,m.p.172.1～174.0 ℃,收率87%,dr4/1;1H NMRδ: 1.23(s, 9H), 1.25(s, 3H), 2.34(s, 3H), 4.56(d,J=16.0 Hz, 1H), 5.21(d,J=15.6 Hz, 1H), 6.67～6.68(m, 1H), 6.69(s, 1H), 6.73(s, 1H), 6.85(d,J=8.0 Hz, 1H), 7.11～7.15(m, 1H), 7.26～7.29(m, 2H), 7.33～7.37(m, 5H), 7.57～7.62(m, 2H), 7.76(s, 1H);13C NMRδ: 20.7, 27.6, 28.6, 44.7, 67.9, 70.2, 77.7, 78.6, 83.3, 97.0, 109.6, 118.2, 121.1, 123.9, 125.2, 127.3, 127.9, 129.0, 131.2, 135.1, 137.5, 151.2, 155.9, 172.7, 186.9; HR-MS(ESI-TOF)m/z: Calcd for C32H29N2O6SNa{[M+Na]+}592.1639, found 592.1635。

3k: 淡黃色固體,m.p.155.6～17.2 ℃,收率70%,dr4/1;1H NMRδ: 1.21(s, 9H), 1.24(s, 9H), 4.54(d,J=16.0 Hz, H), 6.30(d,J=13.6 Hz, 1H), 6.68(d,J=8.0 Hz, 1H), 6.72(s, 1H), 6.74(s, 1H), 6.88(d,J=8.4 Hz, 1H), 7.10～7.14(m, 1H), 7.23～7.29(m, 3H), 7.31～7.34(m, 4H), 7.45～7.48(m, 1H), 7.53～7.55(m, 1H), 7.90 (d,J=2.8 Hz, 1H), 8.03(br s, 1H);13C NMRδ: 27.2, 27.5, 28.4, 44.6, 67.5, 70.1, 72.3, 78.0, 83.4, 97.1, 109.6, 120.0, 123.9, 126.7, 127.1, 128.7, 128.9, 134.9, 135.9, 143.1, 150.9, 156.3, 172.6, 185.9, 197.9; HR-MS(ESI-TOF)m/z: Calcd for C31H26N2O6SClNa{[M+Na]+}612.1092, found 612.1092。

2 結果與討論

2. 1 合成

對Michael加成環化反應的溶劑和催化劑進行了篩選，結果見表1。由表1可知，強堿性化合物DBU作催化劑，有少量的副產物出現,dr值和收率均有所降低。以二氯甲烷作溶劑，DABCO為堿，僅10 min即可反應完全，收率達到80%，dr值達到3/1。對底物進行擴展發現目標化合物收率較高(70%～87%)，dr值為2/1～4/1。

表1 反應條件的優化

2.2 化合物3f的單晶制備

在無水乙醇中培養了化合物3f(CCDC: 1985757)的單晶。圖1 為化合物3f的單晶結構圖。由圖1可知，3f屬monoclinic晶系，P21空間群，晶胞參數a=11.1320(7) ?，b=10.4852(5) ?，c=12.7731(8) ?，α=90°，β=109.738(7)°，γ=90°。

圖 1 化合物3f的單晶結構

2.3 反應機理

推測該反應的機理如Scheme 2所示：首先，色酮3-羥甲基(1)在有機堿DMAP與(Boc)2O的作用下，生成3-OBoc甲基色原酮；3-OBoc甲基色原酮與叔丁醇氧負離子發生Michael加成反應，生成中間體A；A與3-異硫氰酸酯氧化吲哚(2)發生Michael加成環化反應得到目標產物(3)。

Scheme 2

合成了11個新型的雙螺環吡咯酮氧化吲哚并二氫色原酮類化合物3a～3k,并確定了化合物3f的相對構型。該類化合物包含螺環吡咯酮氧化吲哚骨架和螺環二氫色原酮骨架，含有連續4個立體中心，包括兩個螺環季碳中心。