貝伐單抗聯合FOLFIRI 或CAPIRI 治療晚期轉移性結直腸癌療效與安全性M eta 分析

劉黔川，白鍊，劉飛，廖健

（重慶醫科大學附屬永川醫院，重慶 402160）

近年來，結直腸癌已成為全球發病率居第3 位的惡性腫瘤，并呈上升趨勢[1]。世界衛生組織（WHO）2019 年的統計資料顯示，2018 年全球結直腸癌新發病例約184.9 萬例，男性和女性發病率分別居癌癥的第3 位和第2 位，死亡近88.1 萬例[2]。隨著醫學診療水平的不斷提高，大部分能早期診斷的結直腸癌患者均能通過根治性手術獲得痊愈，但仍有部分患者在發現腫瘤時已伴隨有遠處轉移或術后復發，失去了手術機會。對于晚期不可切除的轉移性結直腸癌(mCRC)患者，主要采用綜合治療和個體化治療，以延長患者的生存時間，提高生活質量。姑息性化學治療(簡稱化療)是綜合治療的重要手段[3]。目前靶向藥物（貝伐單抗、西妥昔單抗等）聯合化療成為治療晚期mCRC 的一、二線方案[4－5]。本研究中總結了近年來FOLFIRI(氟尿嘧啶＋伊立替康）＋Bev(貝伐單抗）和CAPIRI(卡培他濱＋伊立替康）＋Bev 的臨床隨機對照試驗(RCT)，采用Meta 分析比較兩組治療方案的療效與安全性。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 文獻納入標準與排除標準

納入標準：經病理組織學檢查證實為結直腸癌，影像學提示至少有1 個可測量轉移病灶；年齡18 歲，美國東部腫瘤協作組（ECOG）評分0 ～2 分；入組前至少4 周內未行任何放化療；血常規參數、肝腎功能基本正常。

排除標準：合并有其他惡性腫瘤或有腦轉移；腸梗阻、未控制的高血壓；凝血功能障礙，有出血或血栓形成史，需長期服用抗凝藥物；無法獲取全文或全文中無法提取定量數據，如無相關數據的會議摘要、文獻綜述等；交叉試驗。

1.2 檢索策略

檢索The Cochrane Library，PubMed，Embase，以及中國期刊全文數據庫（CNKI）、維普數據庫（VIP）、萬方數據庫等，以“氟尿嘧啶”“伊立替康”“卡培他濱”“貝伐單抗” “ 轉 移 性 結 直 腸 癌” “fluorouracil” “irinotecan”“capecitabine”“bevacizumab”“colorectal”及各類似詞為檢索詞，檢索時間為2000 年1 月至2019 年10 月。

1.3 質量評價及資料提取

2 名研究者按納入和排除標準，獨立閱讀文獻摘要及全文，評價文獻質量，提取數據，如有分歧則與第3 名研究者協商解決，提取數據的主要包括文獻基本信息、受試人群基線特征、干預措施、結局指標、安全性指標。參考Cochrane 協作網偏倚風險評價標準，對文獻質量進行評價，評價內容包括隨機分配方法、分配隱藏方法、盲法、結局資料的完整性、選擇性報告結果、其他偏倚。

1.4 統計學處理

采用Stata15.0 統計軟件進行Meta 分析。計數資料以RR 值及其95% CI 為效應指標，生存資料以HR 值及其95% CI 為效應指標。異質性檢驗結果I2＜25%表明異質性較低，采用固定效應模型；25% ＜I2＜50%提示中度異質性，采用隨機效應模型；I2＞50%提示異質性較大，采用隨機效應模型。由于納入文獻小于10 篇，根據Cochrane 手冊，不適用于使用漏斗圖檢查發表偏倚，故對連續型資料采用Egger′s 檢驗、二分類資料采用Harbord 檢驗進行發表偏倚檢驗。P ＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 文獻檢索結果

共檢索出文獻222 篇。其中，中文90 篇，英文132 篇；中國知網44 篇，萬方數據庫31 篇，維普（VIP）15 篇，The Cochrane Library 23 篇，PubMed 44 篇，Embase 65 篇。剔除重復文獻119 篇；閱讀文摘，排除不合格文獻91 篇；初步獲得文獻12 篇；閱讀全文后，排除非RCT文獻7 篇，文獻原始數據不全且無法獲得、文獻質量差2 篇。逐級篩選后納入文獻3 篇[6－8]，均為英文文獻。

2.2 納入文獻基本信息

納入的3 項研究共有763 例患者，其中FOLFIRI ＋Bev 組381 例，CAPIRI ＋Bev 組382 例，均 為 前 瞻 性RCT，納入文獻基本特征見表1。各項研究基線基本相似，其中2 項研究為多中心試驗，1 項為單中心試驗。3項研究均為RCT，，結局資料均完整，均未選擇性報告結果和其他偏倚；文獻[6，8]為多中心研究，文獻[7]為單中心研究；僅文獻[8]為參與者盲法和結局評價盲法。

2.3 療效指標分析

安全緩解率(CR)：3 項研究均報道了CR。各研究間無明顯異質性（I2＝0.0%，P ＝0.576），采用固定效應模型分析。結果顯示，兩組的CR 無明顯統計學差異[RR ＝0.90，95% CI（0.49，1.64），P ＝0.732]。詳見圖1。

表1 納入文獻基本特征

圖1 FOLFIRI ＋Bev 與CAPIRI ＋Bev 治療晚期轉移性結直腸癌的CR 比較Meta 分析森林圖

圖2 FOLFIRI ＋Bev 與CAPIRI ＋Bev 治療晚期轉移性結直腸癌的ORR 比較Meta 分析森林圖

圖3 FOLFIRI ＋Bev 與CAPIRI ＋Bev 治療晚期轉移性結直腸癌的DCR 比較Meta 分析森林圖

客觀有效率(ORR)：3 項研究均報道了ORR。異質性分析提示，各研究間無統計學異質性（I2＝0.0% ，P ＝0.549），采用固定效應模型分析。結果顯示，兩組的ORR 差 異 無 統 計 學 意 義[RR ＝1.10，95% CI（0.94，1.29），P ＝0.227]。詳見圖2。

疾病控制率(DCR)：3 項研究均報道了DCR。異質性分析提示，各研究間無統計學異質性（I2＝0.0%，P ＝0.561），采用固定效應模型分析。結果顯示，與CAPIRI ＋Bev 組 相比，FOLFIRI ＋Bev 組DCR 高[RR ＝1.10，95% CI（1.01，1.21），P ＝0.028]。詳見圖3。

2.4 生存指標分析

無進展生存時間(PFS)：2 項研究[6－7]報道了PFS的HR 值及置信區間，另1 項研究[8]報道了詳細生存數據及生存曲線，通過計算獲得其HR 值及置信區間，將3 項研究的HR 值進行合并，共763 例患者。異質性分析無明顯統計學異質性（I2＝0.0% ，P ＝0.467），采用固定效應模型分析。結果顯示，兩組的PFS 差異無統計學 意義[ HR ＝0.99，95% CI（0.91，1.08）， P ＝0.853]。詳見圖4。

總生存時間(OS)：2 項研究[6－7]報道了OS 的HR值及置信區間，另1 項研究[8]報道了詳細生存數據及生存曲線，通過計算獲得其HR 值及置信區間，將3 項研究的HR 值進行合并，共763 例患者。異質性分析無明顯統計學異質性（I2＝0.0%，P ＝0.753），采用固定效應模型分析。結果顯示，兩組的OS 差異無統計學意義[ HR ＝1.05，95% CI（0.93，1.19），P ＝0.397]。詳見圖5。

2.5 安全性評價

3 項研究均報道了治療相關不良反應（3／4 級）。異質性分析提示，僅發熱型中性粒細胞減少存在較低異質性，采用固定效應模型進行分析。Meta 分析結果詳見表3。

2.5 發表偏倚分析

Harbord 檢驗提示，發表偏倚差異無統計學意義（P ＝0.513，0.431），詳見圖6 A 和圖6 B。Egger′s 檢驗提示，發表偏倚差異無統計學意義（P ＝0.960，0.234），詳見圖6 C 和圖6 D。

3 討論

圖4 FOLFIRI ＋Bev 與CAPIRI ＋Bev 治療晚期轉移性結直腸癌的PFS 比較Meta 分析森林圖

圖5 FOLFIRI ＋Bev 與CAPIRI ＋Bev 治療晚期轉移性結直腸癌的OS 比較Meta 分析森林圖

圖6 納入文獻的偏倚風險圖

表3 FOLFIRI ＋Bev 與CAPIRI ＋Bev 治療晚期轉移性結直腸癌不良反應的Meta 分析

不可切除的mCRC 患者如不接受任何全身治療，其中位生存時間為8 個月左右[3]，經過全身治療可接近30 個月[9－10]。已有大量研究證據證實，全身治療可延長患者的生存時間，改善生活質量，這對于mCRC 患者極為重要。分子靶向藥物聯合化療治療mCRC 近年來在臨床廣泛應用，并有多項研究報道，與單用Bev 或化療相比，聯合用藥在延長患者的PFS 和OS 方面優勢更明顯[11－12]，但對于聯合用藥的方案選擇及安全性評價尚有爭議[10，13]。本研究中采用Meta 分析法對FOLFIRI ＋Bev 和CAPIRI ＋Bev 2 種治療方案的療效與安全性進行比較，對納入的3 項臨床隨機試驗進行分析，結果顯示，FOLFIRI ＋Bev 可增加mCRC 患者DCR，而兩組的CR，ORR，PFS，OS 比較均無明顯差異。XU 等[14]的研究顯示，兩組主要療效指標無明顯差異，與本研究結果一致。

DING 等[15]通 過Meta 分 析 比 較 了FOLFIRI 和CAPIRI 2 種化療方案對mCRC 的療效和安全性，共納入7 項相關研究，Meta 分析結果顯示，2 組方案臨床療效相似，兩組間ORR，OS，PFS 差異均無統計學意義。XU等[16]通過Meta 分析比較了Bev 聯合不同化療方案后的療效與安全性，共納入8 項研究，結果顯示FOLFIRI ＋Bev 方案治療mCRC 可獲得更好的ORR 及OS，但研究并未包含CAPIRI ＋Bev 方案。

合并分析各項研究的3 ／4 級不良反應的發生率發現，FOLFIRI ＋Bev 方案發熱型中性粒細胞減少、腹瀉的發生率較CAPIRI ＋Bev 方案低，中性粒細胞減少的發生率較CAPIRI ＋Bev 方案高，而肥胖、惡心、手足綜合征等不良反應的發生率差異無統計學意義。與國內外相關Meta 分析結果相似[15－17]，但也有回顧性研究發現，CAPIRI ＋Bev 方案在手足綜合征的發生率較FOLFIRI ＋Bev 高[18]。

綜上所述，CAPIRI ＋Bev 方案與FOLFIRI ＋Bev 方案在改善不可切除mCRC 患者OS 及PFS 等方面無明顯差異，但可提高其DCR，降低腹瀉、發熱型中性粒細胞減少的并發癥。較已發表的相關系統綜述，本研究中比較了CAPIRI ＋Bev 方案與FOLFIRI ＋Bev 方案，彌補既往關于貝伐單抗聯合化療研究的空隙，且納入研究均為英文RCT，優于回顧性研究。但本研究存在一定局限性，如嚴格控制文獻質量后，納入文獻較少，總樣本量較少；各研究間的藥物劑量及療程存在差異，且研究對象的選擇也不完全一致；未按區域藥物劑量、療程進行亞組分析。故需更高質量、更嚴謹、更大樣本的RCT 支持驗證。