不同Ki-67表達水平小細胞肺癌2例報告及文獻回顧△

段樺，崔慧娟

1北京中醫藥大學研究生院，北京 100029

2中日友好醫院中西醫結合腫瘤內科，北京 100029

小細胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC）是原發性肺癌中預后相對較差的一種，相比非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC），其治療手段單一且缺少有效的療效預測指標。Ki-67又稱為核增殖指數，在多種惡性腫瘤中呈高表達狀態，也是細胞增殖常用的檢測指標，并可作為療效預測指標。本文通過比較臨床特征基本一致但Ki-67表達情況不同的2例SCLC患者的預后，探討了Ki-67在SCLC預后中的作用。

1 病歷資料

病例1：患者男，65歲，因“反復咳嗽、咳血半年余”入院。患者半年前突然出現咳嗽咳痰，痰中帶血，胸部計算機斷層掃描（CT）提示右肺下葉背段占位，伴縱隔多發淋巴結，但未進一步診治。4個月后再次查胸部CT示右肺下葉背段絮狀影、右側胸腔積液，支氣管鏡活檢病理示“小細胞癌”（圖1A）。免疫組化示 AE1/AE3（+），CD56（+）（圖1B），CgA（+）（圖 1C），Syn（+）（圖 1D），甲狀腺轉錄因子-1（thyroid transcription factor-1，TTF-1）（+）（圖 1E），CK5/6（-），P40（-），LCA（-），Ki-67（+約95%）（圖1F）。正電子發射體層成像（positron emission tomography，PET）-CT示右肺下葉背段惡性占位、縱隔及右側鎖骨上區淋巴結、胸4、胸7椎體轉移。外院診斷為SCLC廣泛期，并行2個周期的全身化療（依托泊苷120 mg，d2～d4+卡鉑500 mg，d1），療效評價為部分緩解（partial response，PR）。

入院查體：美國東部腫瘤協作組（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）評分為1分，全身未觸及腫大淋巴結，肺部聽診呼吸音清晰，未聞及干濕啰音，心腹無明顯異常。入院后行第3～6個周期的化療后序貫胸部放療30次，總劑量0.4 Gy，放療期間突然出現持物無力感，伴右上肢麻木，急查頭顱CT示多發腦轉移，經全腦放療20次后癥狀及影像學特征均明顯好轉。腦部放療期間同步依托泊苷+順鉑（EP）方案化療1個周期，療效評價為PR。后行EP方案維持化療，期間發現肝部多發轉移，考慮一線化療耐藥，疾病進展（progressive disease，PD）。根據美國國立綜合癌癥網絡（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）指南更換為二線方案（伊立替康120 mg，d1、8+順鉑50 mg，d1、8），2個周期后療效評價為PD。三線化療根據化療藥物基因檢測結果及文獻報道[1]選用多柔比星脂質體40 mg，d1，但病情控制不佳，并迅速出現肝功能失代償、大量腹腔積液、黃疸、凝血功能異常，最終因肝衰竭死亡，總生存期約為14個月。

病例2：患者男，58歲，因“反復咳嗽、咳痰1個月”入院。患者1個月前無明顯誘因出現咳嗽咳痰，PET-CT示右肺上葉腫物，考慮為中心型肺癌；右鎖區、縱隔內右頭臂靜脈、腔靜脈、隆突周圍多發結節，考慮為淋巴結轉移。右鎖骨上淋巴結活檢病理示“復合性小細胞癌，梭形細胞分化”（圖2A），免疫組化示CK7（灶+），CD56（+）（圖 2B），CgA（個別細胞+）（圖 2C），Syn（+）（圖 2D），TTF-1（-）（圖 2E），CK5/6（-），Ki-67（40%+）（圖2F），p63（-）。

圖2 病例2的活檢病理圖片及免疫組化染色結果（×100）

入院查體：ECOG評分為1分。右鎖骨上可見長約10 cm的手術瘢痕，全身淺表淋巴結未及腫大。雙肺叩診清音，右下肺呼吸音弱，未聞及干濕啰音。心率為80次/分，律齊。腹部平軟，肝脾肋下未觸及。考慮SCLC廣泛期，根據NCCN指南行一線化療（依托泊苷140 mg，d1～d5+順鉑35 mg，d1～d3），2個周期后療效評價為PR。5個周期化療后序貫右鎖骨上區+上中縱隔+右肺門放療后，繼續行2個周期化療，療效評價為完全緩解（complete response，CR）（圖 3）。結合文獻報道[2]，行依托泊苷膠囊50 mg，tid，d1～d10維持治療，1個周期后肺部出現新病灶，考慮PD。二線化療方案為伊立替康120 mg，d1、8+順鉑40 mg，d1～d3，共行3個周期化療，復查病情再次進展，考慮一二線治療耐藥，根據化療藥物基因檢測結果換用培美曲塞聯合順鉑方案，但病情控制不佳，持續進展，最終死亡，總生存期超過31個月。

圖3 病例2一線治療過程中胸部CT圖片

2 討論

據報道，目前每年新確診的肺癌病例約180萬人次，其中SCLC占15%～17%[3]。近年來NSCLC的治療進展迅速，但SCLC的治療進展較慢，仍以全身化療為主，預后仍然較差。早期數據表明，如果確診后未進行積極治療，SCLC患者的生存期僅為2～4個月[4]。近年來SCLC患者的生存期略有改善，局限期和廣泛期患者的中位生存期分別為15～20個月和8～13個月[5]。NSCLC的診斷和治療已進入分子分型時代，但SCLC分期仍遵循美國退伍軍人肺癌協會標準[6]，將SCLC分為局限期和廣泛期，尚缺乏有效的指導預后的標志物，臨床迫切希望能夠有更加細致的指標用于指導SCLC的治療及監測預后。

病例1發病時僅有肺內占位，4個月后PET-CT提示全身多發轉移，說明病情進展迅速。治療過程中一線方案應答尚可，最佳療效為PR，但胸部序貫放療期間迅速出現腦轉移，并且后續治療應答差，整體無進展生存期僅為5.5個月，總生存期為14個月。病例2一線治療過程中最佳應答效果為CR，優于病例1，并且治療過程中始終未出現腦轉移，無進展生存期達到19個月，總生存期達到31個月。據文獻報道，約20%的SCLC患者確診時合并腦轉移，并且發生率隨時間推移逐漸增加，病程接近2年時高達80%[4]。病例1發病5.5個月時出現腦轉移，病例2始終未出現腦轉移，二者差異較大。將2例患者的基本臨床特征進行對比發現，共同點均為老年男性，SCLC廣泛期，治療過程均嚴格遵照NCCN指南，一線方案選用EP方案，治療6個周期至臨床獲益后序貫胸部放療，二線方案選用伊立替康+順鉑（IP）方案。不同點主要在于免疫組化結果，2例患者除TTF-1和Ki-67不同外，其余表達均基本相同。TTF-1是甲狀腺特異性增強子結合蛋白，主要在前腦、甲狀腺上皮細胞、胚胎肺泡上皮細胞、正常成人氣管及肺泡上皮細胞中表達，SCLC中也有表達[7]。文獻報道，TTF-1在SCLC中高表達，尤其是伴有淋巴結轉移或廣泛期患者，同時TTF-1表達是SCLC的獨立預后因素，并與預后呈負相關，即TTF-1陽性患者的預后較TTF-1陰性患者好[8-11]。本研究中，病例1的TTF-1陽性表達，病例2的TTF-1陰性表達，病例2的預后優于病例1，不符合既往研究，故可以排除TTF-1對本研究中患者預后的影響。Ki-67水平方面，病例1的Ki-67高達95%，病例2約為40%，兩者相差較大，分析Ki-67對病例2的預后影響較大。

Ki-67是Gerdes等于1984年發現的一種存在于增殖細胞核基質內的抗原，也是目前較為肯定的核增殖標志物[11]。與正常組織相比，Ki-67在低分化、惡性程度高的腫瘤細胞中水平較高，并且是多種惡性腫瘤患者生存率的獨立預后因子[12]。Ki-67在乳腺癌中的研究較為成熟，參與乳腺癌的分型并影響治療。有研究針對三陰性乳腺癌（triple negative breast cancer，TNBC）人群進行了研究，發現高Ki-67指數的患者預后不良[13]。另有研究表明，包括Ki-67在內的分子標志物的差異性對新輔助化療的療效具有重要的預測價值[14]。此外，在NSCLC[15]、膀胱癌[16]、宮頸癌[17]、結腸癌[18]、前列腺癌[19]、膠質瘤[20]、胃癌[21]、卵巢癌[22]中均有研究，Ki-67對上述腫瘤的預后具有一定影響，其水平越高，預后越差，患者生存期越短。

經查閱文獻發現，Ki-67在SCLC中已有部分研究。Skov等[22]通過觀察經含鉑方案化療的186例SCLC患者和經手術治療的48例典型類癌患者、15例非典型類癌患者以及27例大細胞癌患者，發現Ki-67在4種肺神經內分泌腫瘤中表達水平差異很大，提出Ki-67可作為肺神經內分泌腫瘤組織學分類的補充手段，并認為Ki-67表達水平與預后高度相關。Stoll等[23]發現了類似的結果，認為當肺神經內分泌腫瘤的病理類型難以區分時，Ki-67可以提供幫助。王允等[24]研究發現，不同病理類型肺癌的Ki-67指數不同，其中SCLC的Ki-67指數顯著高于鱗狀細胞癌，鱗狀細胞癌的Ki-67指數顯著高于腺癌和腺鱗癌，而腺癌和腺鱗癌的Ki-67指數比較，差異無統計學意義（P＞0.05），并認為這與SCLC進展快、細胞分裂快有關；同時生存分析發現，Ki-67高表達組患者的生存時間短于Ki-67低表達組，說明Ki-67表達與預后呈負相關。王阿曼等[25]檢測了SCLC組織和正常肺組織中Ki-67的陽性表達率，分別為64.3%和0，且Ki-67表達情況與淋巴結轉移有關；單因素分析結果顯示，Ki-67表達情況與總生存期有關，Ki-67指數越高，生存期越短。羅馬長等[26]在女性肺癌中發現了同樣的現象，腫瘤分期晚、有淋巴結轉移及非腺癌患者中表現出高的Ki-67水平，生存分析發現，Ki-67陽性患者的生存時間短，但研究中未將SCLC進行單獨分析，也未納入男性患者。

2011年St.Gallen國際乳腺癌治療專家共識[27]對人表皮生長因子受體2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）陰性乳腺癌患者進行生存及預后分析，確定以Ki-67是否達到14%作為陽性臨界值來區分ER和（或）PR陽性、HER2陰性的Luminal A型和Luminal B型，直接影響了乳腺癌的治療。Ki-67在胃腸胰神經內分泌腫瘤中同樣起到分類作用，根據 Ki-67指數不同分為 G1、G2、G3型，并且與預后明顯相關。SCLC是神經內分泌腫瘤的重要組成部分，但目前尚未將Ki-67納入SCLC的分型及預后評估[28]。有研究發現，當Ki-67指數≥60%時，疾病進展快，惡性程度高，并且發現時多為廣泛期，預后不佳，由此提出將Ki-67是否大于60%定為臨床分期及評估預后的界限[29]。

綜上所述，Ki-67表達情況與SCLC的預后可能具有一定的關系，有必要進一步開展大宗病例研究，尋找與預后密切相關的Ki-67臨界值，將Ki-67納入SCLC的診斷和分型標準，進一步細化SCLC的分型，可為有效治療和預后評估提供幫助。