類風濕關節炎患者穿透素-3、同型半胱氨酸水平變化及頸動脈粥樣硬化的影響因素

黃佩瓊

【摘要】 目的：檢測類風濕關節炎（RA）患者血清穿透素-3（PTX-3）、血漿同型半胱氨酸（Hcy）水平，并探討RA患者頸動脈粥樣硬化的相關因素，以期達到對RA患者心血管疾病早期發現和預防的目的。方法：選取2015年10月-2016年10月于貴州醫科大學附屬醫院就診的47例RA患者，并選擇30例體檢正常的健康者。依據頸動脈超聲測得的頸動脈內膜中層厚度（cIMT）將RA患者分為斑塊組（cIMT>0.9 mm）19例及無斑塊組（cIMT≤0.9 mm）28例。采集空腹靜脈血測定PTX-3、Hcy、甘油三酯（TG）、總膽固醇（TC）、高密度脂蛋白（HDL）、低密度脂蛋白（LDL）、類風濕因子（RF）和血沉（ESR）、超敏C-反應蛋白（hs-CRP）、抗環瓜氨酸肽抗體（抗-CCP抗體）等指標。分析RA患者PTX-3、Hcy、LDL、RF、抗-CCP抗體、病程與cIMT的關系。結果：斑塊組及無斑塊組PTX-3、Hcy水平均高于對照組，斑塊組PTX-3、Hcy水平均高于無斑塊組，差異均有統計學意義（P<0.05）。斑塊組LDL、RF、抗-CCP抗體、cIMT水平均高于無斑塊組，病程明顯長于無斑塊組，差異均有統計學意義（P<0.05）。PTX-3、LDL、抗-CCP抗體、RF、Hcy、cIMT是RA患者頸動脈粥樣硬化的影響因素。RA患者抗-CCP抗體、病程、PTX-3、RF、LDL、Hcy與cIMT均呈正相關，差異均有統計學意義（P<0.05）。結論：RA患者血清PTX-3和血漿Hcy水平與頸動脈粥樣硬化程度密切相關，二者可能參與RA患者頸動脈粥樣硬化的發生、發展過程，隨著頸動脈粥樣硬化斑塊的形成，PTX-3和Hcy水平逐漸升高。

【關鍵詞】 穿透素-3 同型半胱氨酸 類風濕關節炎 頸動脈粥樣硬化

[Abstract] Objective： To examine the levels of serum pentraxin-3 （PTX-3） and plasma homocysteine （Hcy） in RA patients and discuss the related factors of carotid atherosclerosis， so as to reach the objective of early detection and prevention of CVD in RA patients. Method： This study enrolled 47 RA patients from October 2015 to October 2016 in the Affiliated Hospital of Guizhou Medical University， and 30 healthy people with normal physical examination were selected. According to the carotid intima-media thickness （cIMT） measured by carotid ultrasound， RA patients were divided into 19 cases in the plaque group （cIMT>0.9 mm） and 28 cases in the non-plaque group （cIMT≤0.9 mm）. Fasting venous blood was collected to determine PTX-3， Hcy， tdglyceride （TG）， total cholesterol （TC）， high density lipoprotein （HDL）， low density lipoprotein （LDL）， rheumatoid factor （RF）， erythrocyte sedimentation rate （ESR）， hypersensitive C-reactive protein （hs-CRP）， anti-cyclic citrullinated peptide antibody （anti-CCP antibody） and other indexes. The relationships between PTX-3， Hcy， LDL， RF， anti-CCP antibody， course of disease and cIMT in RA patients were analyzed. Result： The levels of PTX-3 and Hcy in the plaque group and the non-plaque group were higher than those of the control group， and the levels of PTX-3 and Hcy in the plaque group were higher than those of the non-plaque group， and the differences were statistically significant （P<0.05）. The levels of LDL， RF， anti-CCP antibodies and cIMT in the plaque group were higher than those of the non-plaque group， and the course was significantly longer than that of the non-plaque group， and the differences were statistically significant （P<0.05）. PTX-3， LDL， anti-CCP antibody， RF， Hcy， cIMT are the influencing factors of carotid atherosclerosis in RA patients. Anti-CCP antibody， disease course， PTX-3， RF， LDL， Hcy were positively correlated with cIMT in RA patients， and the differences were statistically significant （P<0.05）. Conclusion： The levels of serum PTX-3 and plasma Hcy in patients with RA is closely related to the degree of carotid atherosclerosis. They may be involved in the development and progression of carotid atherosclerosis in RA patients. With the formation of carotid atherosclerotic plaques， the levels of PTX-3 and Hcy gradually increase.

[Key words] Pentraxin-3 Homocysteine Rheumatoid arthritis Carotid artery atherosclerosisFirst-authors address： Hubei University of Science and Technology， Xianning 437100， China

類風濕關節炎（rheumatoid arthritis，RA）是一種慢性炎癥疾病，全世界約有1%的人口患有本病。伴隨RA而來的通常是死亡率增加，預期壽命縮短，RA的標準化死亡率為1.28%～3.00%[1]。RA患者死亡的主要因素為合并感染、心腦血管疾病等，而動脈粥樣硬化是心腦血管疾病的病理基礎[2]。流行病學調查表明，動脈粥樣斑塊進展程度與血液循環中Hcy含量增加具有相關性，可能與血液促凝性、炎性反應、血管內皮細胞功能紊亂、氧化應激反應及脂質過氧化物水平升高等因素有關[3]。Gurel等[4]發現，PTX-3 mRNA在低密度脂蛋白（low density lipoprotein，LDL）含量高的非糖尿病白細胞和脂肪組織中表達水平升高，表明在動脈粥樣硬化過程中，PTX-3與LDL激發的炎癥反應和氧化應激反應有關。本研究擬探討RA患者血漿Hcy、血清PTX-3水平及頸動脈內膜中層厚度（carotid intima-media thickness，cIMT）與相關指標的關系，分析Hcy和PTX-3在RA患者發生頸動脈粥樣硬化過程中的作用。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2015年10月-2016年10月于貴州醫科大學附屬醫院門診及住院治療的RA患者47例，并選取同期于筆者所在醫院健康體檢中心體檢的健康者30例。納入標準：符合2010年美國風濕病學會修訂的RA診斷標準[5]。排除標準：合并急性感染、急性創傷、惡性腫瘤、其他自身免疫性疾病;吸煙、BMI>30 kg/m2;患有高血壓、糖尿病;伴有心肝腎疾病;正在服用噻唑烷二酮類或影響脂類代謝藥物。RA患者中男女分別為15、32例;年齡（57.3±11.4）歲;病程（32.6±10.6）個月;依據cIMT分為斑塊組（cIMT>0.9 mm）19例及無斑塊組（cIMT≤0.9 mm）28例。將健康者作為對照組，男女分別為11、19例;年齡（58.32±9.36）歲。

1.2 方法

收集患者臨床資料，包括年齡、性別、病程、體重指數（BMI）、低密度脂蛋白（LDL）、類風濕因子（RF）、抗環瓜氨酸肽抗體（抗-CCP抗體）、超敏C-反應蛋白（hs-CRP）、血沉（ESR）、甘油三酯（TG）、總膽固醇（TC）、高密度脂蛋白（HDL）、DAS28評分及頸動脈內膜中層厚度（cIMT）等相關資料。

1.3 觀察指標及評價標準

比較斑塊組、無斑塊組及對照組血清PTX-3、血漿Hcy水平。分析RA患者頸動脈粥樣硬化的影響因素及各指標與cIMT的相關性。

1.4 統計學處理

數據采用SPSS 20.0統計學軟件進行分析，計量資料以（x±s）表示，采用t檢驗，多組間比較采用F檢驗;計數資料以率（%）表示，采用字2檢驗;RA患者頸動脈粥樣硬化的影響因素采用Logistic回歸分析;RA患者各指標與cIMT的相關性采用Spearman秩相關，P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 三組PTX-3和Hcy水平比較

斑塊組PTX-3和Hcy水平均顯著高于無斑塊組和對照組，差異均有統計學意義（P<0.05）。無斑塊組PTX-3和Hcy水平均顯著高于對照組，差異均有統計學意義（P<0.05），見表1。

2.2 RA患者頸動脈粥樣硬化單因素分析

斑塊組LDL、RF、抗-CCP抗體、cIMT、PTX-3、Hcy水平均高于無斑塊組，差異均有統計學意義（P<0.05）。斑塊組病程明顯長于無斑塊組，差異有統計學意義（P<0.05），見表2。

2.3 RA患者頸動脈粥樣硬化多因素分析

PTX-3、LDL、抗-CCP抗體、RF、Hcy、cIMT是RA患者頸動脈粥樣硬化的影響因素，見表3。

2.4 各指標與cIMT的相關性

抗-CCP抗體、病程、PTX-3、RF、LDL、Hcy與cIMT均呈正相關，差異均有統計學意義（P<0.05），見表4。

3 討論

PTX-3是炎癥標志物，屬于長鏈穿透素超家族成員，該家族還包括CRP和血清淀粉樣P物質。既往研究表明，CVD患者的PTX-3含量顯著增加[6]。Patel等[7]通過研究包括PTX-3在內的一系列心衰標志物，最終發現，PTX-3高水平表達能夠作為射血分數正常的心衰的獨立標志物。Lee等[8]在一項以1 583例患者為觀察對象的研究中發現，PTX-3含量與亞臨床冠心病有關。Nerkiz等[9]研究也表明，亞臨床冠心病患者機體內PTX-3含量高于健康對照組;進一步調整年齡、性別和宗教信仰等影響CVD發展的因素后對PTX-3的預測價值進行研究，結果發現，PTX-3水平和CVD死亡相關，但與心絞痛無關;最終得出下列結論：血清PTX-3水平與CVD死亡和全因死亡率均相關，且獨立于CRP和CVD等傳統危險因素。Lee等[8]以ST段抬高型心肌梗死和不穩定型心絞痛患者為研究對象，比較PTX-3水平差異，結果表明，ST段抬高型心肌梗死組血清PTX-3水平顯著高于不穩定型心絞痛組，而非ST段抬高型心肌梗死組和不穩定型心絞痛組血清PTX-3水平比較無差異。Rakesh等[10]研究表明，PTX-3含量與院內死亡或心肌梗死密切相關。本研究結果顯示，RA患者PTX-3水平顯著高于對照組，且斑塊組PTX-3水平高于無斑塊組。此外，作為與hs-CRP同源的炎癥因子，PTX-3能夠預測動脈斑塊發生，且在關于其他疾病的研究中也得到過類似結果[10]。

同型半胱氨酸（Hcy）是一種氨基酸，結構中含有硫基，是蛋氨酸去甲基化的產物，也是蛋氨酸代謝過程的中間產物，Hcy是維持體內蛋氨酸動態平衡的關鍵因素[11]。當空腹血漿Hcy濃度>15 μmol/L時，則被判定為高同型半胱氨酸血癥。流行病學調查顯示，一旦Hcy濃度>6.3 μmol/L，心血管疾病發生風險就會急劇攀升[12]。若體內Hcy水平升高，可誘導內皮功能紊亂、平滑肌細胞增殖、血管鈣化，從而導致血管老化，最終造成動脈粥樣硬化。1995年，首次有大樣本量研究指出，Hcy與血管疾病密切相關，且血清中Hcy水平每增加5 μmol/L，相當于血漿中Hcy水平升高20 mg/dl，增加了CVD的風險[13]。

研究證實，Hcy具有眾多的生物學效應，包括直接損傷血管內皮細胞、促進纖維蛋白原生成、增強血小板聚集、增加血小板活性、破壞纖溶和凝血平衡機制、導致機體平滑肌細胞遷移、增殖等。馬錦洪等[14]認為，高同型半胱氨酸血癥能引發心血管疾病的主要原因為Hcy可以引發氧化應激反應，從而損傷血管內皮細胞;且Hcy還能直接誘導血管平滑肌細胞增殖，從而進一步加速動脈粥樣硬化。本研究結果表明，RA患者Hcy水平顯著高于對照組，且斑塊組Hcy水平高于非斑塊組。基于以往研究結果和本研究結果，證實Hcy是RA患者頸動脈粥樣硬化發生、發展的危險因素。

超聲檢測cIMT是冠狀動脈粥樣硬化的有效標志物，也是臨床實踐中的替代指標[15]。cIMT能夠提示動脈血管壁的變化。RA患者最易發生病變的血管是頸動脈，頸動脈粥樣硬化程度能夠反應患者全身動脈粥樣硬化程度，由于頸動脈位置表淺、形態直、測量的重復性好，是超聲觀察動脈內膜中層厚度的理想窗口[16]。本研究中，RA患者cIMT顯著高于對照組;斑塊組LDL、RF、抗-CCP抗體、cIMT、PTX-3、Hcy水平均高于無斑塊組，差異均有統計學意義（P<0.05）。斑塊組病程明顯長于無斑塊組，差異有統計學意義（P<0.05）。經多元逐步回歸分析發現，PTX-3、LDL、抗-CCP抗體、RF、Hcy、cIMT是RA患者頸動脈粥樣硬化的影響因素。此外，本次研究顯示，RA組抗-CCP抗體、病程、PTX-3、RF、LDL、Hcy與cIMT均呈正相關，差異均有統計學意義（P<0.05）。

總之，本研究結果表明，PTX-3和Hcy水平在RA患者中均顯著升高，且斑塊組PTX-3和Hcy水平均高于無斑塊組，提示PTX-3和Hcy在RA患者頸動脈粥樣硬化中具有重要作用，可作為早期預測RA患者發生頸動脈粥樣硬化的指標。但本研究樣本量較小，統計上可能存在偏倚。因此，要將本研究結論進一步推廣至群集篩查中，還需進行更深入研究。

RA患者血清PTX-3和血漿Hcy水平與頸動脈粥樣硬化程度密切相關，二者可能參與RA患者頸動脈粥樣硬化的發生、發展過程，且隨著頸動脈粥樣硬化斑塊的形成，PTX-3和Hcy水平逐漸增高。

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（收稿日期：2020-02-05） （本文編輯：李盈）