微通道連續流動高效綠色合成亮丙瑞林

李士杰, 楊 洋, 崔營營, 蘇賢斌

(南京工業大學化工學院, 南京 210009)

多肽作為治療藥物備受關注, 其主要的化學合成方法有固相合成法和液相合成法. 固相合成法雖然操作簡單、后處理方便, 但非均相合成不僅需要昂貴的樹脂、過量氨基酸和偶聯試劑, 還耗費大量的溶劑和脫保護試劑[1,2]. 有害試劑和溶劑的大量使用使多肽合成的發展面臨巨大的挑戰[3]. 與固相合成法相比, 多肽液相合成法具有氨基酸及溶劑用量少且溶劑更加綠色等優勢[4～7]. Sakakibara[8]提出在液相中使用1-(3-二甲基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(EDC·HCl)作為縮合試劑, 與1-羥基苯并三唑(HOBt)共同使用完成氨基酸的偶聯, 通過水洗可以除去多余的縮合試劑. 這種方法使液相合成多肽更具有綠色化學的潛力, 合成成本的降低使其更具有市場競爭力[9,10].

近年來, 連續流動化學在材料及藥物合成領域取得了巨大進展[11～15], 在多肽化學合成中的應用也受到了廣泛關注[16,17]. 雖然連續流動化學在多肽固相合成上的應用研究更加廣泛[18～21], 但其合成仍然需要使用昂貴的樹脂、管制化學品哌啶和大量的溶劑[22], 這與當今社會追求的綠色化學相違背. 近年來, 有關連續流動液相多肽合成的研究也有所發展[23,24]. Fuse等[25]采用T型混合器, 將羧基通過三光氣活化后, 利用注射泵連續流動合成多肽. 雖然基于三光氣預活化的液相連續流動并不適用于酸敏感的氨基酸側鏈保護基, 具有很大局限性, 但均相反應更加高效且溶劑的選擇更……